一、CHOP方案治疗106例外周T细胞淋巴瘤的临床长期随访结果分析（论文文献综述）
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会[1]（2021）在《中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）》文中研究指明淋巴瘤是中国常见的恶性肿瘤之一。2020年中国新发霍奇金淋巴瘤6 829例, 死亡2 807例;新发非霍奇金淋巴瘤92 834例, 死亡54 351例。淋巴瘤病理类型复杂, 异质性强, 治疗原则各有不同。近年来, 随着人们对淋巴瘤本质认识的不断深入, 淋巴瘤在诊断和治疗方面出现了很多新的研究结果, 患者生存得到了改善。为了及时反映国内外淋巴瘤治疗领域的进展, 进一步提高中国淋巴瘤的规范化诊断和治疗水平, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）。
尤莎莎[2]（2021）在《47例外周T细胞淋巴瘤的临床特征、治疗疗效及预后因素分析》文中指出目的探讨外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者临床特征、治疗疗效及预后的相关因素,同时分析西达本胺治疗PTCL患者的临床效果,探索西达本胺联合使用的新组合方案,为PTCL患者的诊治提供参考。方法回顾性收集2009年11月—2020年12月期间在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院血液科诊治的47例PTCL患者的临床资料。一般资料包括患者发病时年龄、性别、Ann Arbor分期、有无B症状、IPI评分,病理类型,骨髓有无累及,其他受累部位;实验室指标包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白计数（HB）、血小板计数（PLT）、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、Ki-67%;其他资料包括治疗方案（化疗方案、西达本胺治疗方案、造血干细胞移植等）、治疗疗效、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生存状态等。数据均采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析,P<0.05认为有统计学意义。结果1.47例PTCL患者中男女比例约为2.6:1,中位发病年龄61岁。结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型（ENKTL）14例（29.7%）;外周T细胞淋巴瘤,非特指型（PTCL-NOS）13例（27.7%）;血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）12例（25.5%）;间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）4例（8.5%）;肝脾T细胞淋巴瘤2例（4.3%）;皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）1例（2.1%）;结内外周T细胞淋巴瘤,呈TFH表型1例（2.1%）。WBC计数下降10例（21.3%）,HB计数下降26例（55.3%）,PLT 计数下降 17 例（36.2%）;LDH 升高 26 例（55.32%）,β2-MG升高的39例（82.98%）,Ki-67>25%的34例（72.34%）。单纯结内受累患者7例（14.9%）,单纯结外受累患者12例（25.5%）,结内外同时受累患者28例（59.6%）。2.47例患者短期疗效评价,CR 11例,PR 14例,客观缓解率（ORR）53.2%,疾病控制率（DCR）72.3%。14 例 ENKTL 患者 ORR 78.6%,DCR 85.7%;13例 PTCL-NOS 患者 ORR 53.8%,DCR 76.9%;12 例 AITL 患者 ORR 33.3%,DCR 58.3%。经卡方检验,近期疗效ORR与不同病理类型并无明显相关性（X2=5.43,P=0.066）。3.47例患者中3例患者未接受治疗,2例患者采用西达本胺单药一线治疗。一线治疗采用CHOP/CHOP样方案25例,ORR 48.0%。采用GELOX方案6例,ORR 83.3%。采用 GEMOX方案 3 例,ORR 100%。采用 GDP方案4 例,ORR0.0%。采用SMILE方案2例,采用Hyper-CVAD方案1例,采用DICE方案1例。经卡方检验,不同治疗方案的治疗后缓解率有统计学差异（X2=11.635,P=0.019）。此外,共有9例患者接受造血干细胞移植,CR6例,PR1例。4.24例使用西达本胺治疗的PTCL患者中,ORR 45.8%。5例患者接受西达本胺单药治疗,ORR 60.0%。西达本胺联合化疗治疗19例,ORR 47.4%。中位OS 29.5个月（2-170个月）。截止当前,24例PTCL患者存活15例。24例使用西达本胺治疗患者的OS与23例未使用西达本胺治疗患者的OS相比,两组间无统计学差异（P=0.591）。5.截至研究终止时间,47例患者中死亡17例,存活30例。中位PFS 210天（13天-5194天）,中位OS31个月（1个月-170个月）。根据K-M生存曲线分析,估计1年PFS和OS分别为67.7%、74.5%,估计5年PFS和OS分别是54.4%、60.7%。6.单因素生存分析结果显示,血液指标异常（白细胞偏低、贫血、血小板偏低）、β2-MG升高、IPI评分、骨髓累及、病理类型、一线治疗是否缓解是影响PTCL患者生存的相关因素（p<0.05）。多因素分析结果显示,贫血、IPI评分、病理类型、一线治疗是否缓解是影响患者生存的独立预后因素（p<0.05）。结论1.PTCL是一组高度异质性疾病,临床上以ENKTL、PTCL-NOS、AITL三种病理类型最常见。男性发病人数居多,发病年龄晚（中位发病年龄61岁）。2.不同病理亚型缓解率差异大,CHOP/CHOP样方案是目前一线治疗的标准方案,但总体疗效一般。以吉西他滨为基础的化疗方案亦未显示出优越性,联合干细胞移植或可进一步改善预后。3.西达本胺联合化疗治疗复发/难治PTCL患者疗效尚佳,耐受性良好;且西达本胺联合阿扎胞苷的新组合方案可能可以为PTCL患者带来更大获益。4.多因素分析显示,贫血、IPI评分、病理类型、一线治疗是否缓解是影响患者生存的独立预后因素。
焦阳[3]（2021）在《第一部分 外周T细胞淋巴瘤的临床特征和疗效分析 第二部分 自体造血干细胞移植和单纯化疗治疗第一次完全缓解期结性外周T细胞淋巴瘤的队列比较分析》文中研究表明目的:探讨外周T细胞淋巴瘤（PTCL）各亚型的临床特征和生存,分析PTCL的治疗和疗效,并探究预后相关因素。方法:回顾性收集中国医学科学院血液病医院1992年6月至2019年12月就诊的PTCL患者的病历资料,包括人口学信息、临床表现、检验检查结果、治疗方案和疗效等,并进行生存分析和预后因素分析。随访截至2019年12月31日。结果:近20余年来共430例PTCL患者就诊于我院,常见病理亚型包括PTCL非特指型（NOS）、T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）等。侵袭性PTCL的中位起病年龄为46.5岁,男性占68.8%,86.8%的患者处于疾病晚期。侵袭性PTCL的中位随访时间为43.0个月,5年无进展生存（PFS）率为（26.1±3.8）%,,5年总生存（OS）率为（30.7±3.8）%。147例初诊结性PTCL一线化疗总体反应率（ORR）为86.8%,接受CHOP/CHOP样方案、新药联合传统化疗方案和其他方案的患者ORR无显着差异（P=0.276）。41例患者接受造血干细胞移植（HSCT）。初诊结性PTCL患者中位随访45.0个月,5年PFS率和OS率分别为（34.9±5.5）%和（41.4±5.8）%。接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的患者5年PFS率和OS率为（44.3±11.5）%和（53.0±13.6）%。HSTCL患者采用强化方案和CHOP方案治疗的ORR分别为70.6%和71.4%（P=0.852）中位OS分别为24.0个月和11.7个月（P=0.070）。5例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中位缓解持续时间（DOR）为15.0个月,中位OS为33.0个月。在初诊侵袭性PTCL中进行预后因素分析显示,LDH水平升高、一线化疗未获得缓解和未进行HSCT是PFS和OS的独立不良预后因素。在初诊结性PTCL中,12个月内疾病进展（POD12）组和无POD12组的4年后续OS（sOS）率分别为（28.8±12.4）%和（59.7±8.1）%（P=0.014）。多因素预后分析显示ECOG评分大于1、一线化疗未获得缓解和POD12是结性PTCL患者OS的独立不良预后因素。结论:PTCL是一组异质性的疾病,大多亚型侵袭性强,患者接受常规化疗易复发或进展,远期生存差。HSCT可改善部分患者生存。目的:比较自体造血干细胞移植（ASCT）和单纯化疗治疗第一次完全缓解期结性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的临床疗效。方法:回顾性分析就诊于中国医学科学院血液病医院的初治结性PTCL患者,所有患者一线化疗后均获得完全缓解（CR1）,根据巩固治疗方式分为ASCT组和单纯化疗组,对两组队列进行生存及预后因素分析。结果:共纳入42例患者,病理亚型包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS,34例,81.0%）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL,6例,14.3%）和ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL,2例,4.7%）。ASCT组和化疗组各21例,两组队列在病理亚型、年龄、性别等临床特征及一线化疗种类和疗程数方面均无显着差异。整组患者中位随访50.0（4.0～151.0）个月,4年PFS率和OS率分别为47.9%±10.0%和56.0%±9.3%。ASCT组和化疗组4年PFS率分别为59.8%±13.3%和 32.4%±15.5%（P=0.020）,4 年 OS 率分别为 67.7%± 12.3%和(44.4%±12.9%（P=0.047）,差异均具有显着的统计学意义。单因素预后分析显示ECOG评分大于1、PIT评分大于1和未行一线巩固性ASCT是PFS和OS的不良预后因素,合并骨髓侵犯和IPI评分较高是OS的不良预后因素。结论:结性PTCL患者诱导化疗获得CR1后,接受一线ASCT巩固较单纯化疗可显着延长PFS和OS。
张一敏[4]（2021）在《原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析》文中提出目的:回顾性分析原发性胃淋巴瘤临床特征及预后因素。方法:收集2010.7-2020.7期间于河北医科大学第四医院医院血液内科诊治的原发性胃淋巴瘤患者,回顾性分析其临床特点及预后因素。结果:1.207例原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma,PGL）病理类型为:弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell cell lymphoma,DLBCL）149例（71.98%）,黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤45例（21.74%）,外周T细胞淋巴瘤5例（2.42%）,NK/T细胞淋巴瘤3例（1.45%）,滤泡向弥漫性大B细胞淋巴瘤转化淋巴瘤2例（0.97%）,Burkitt淋巴瘤1例（0.48%）,套细胞淋巴瘤1例（0.48%）,浆母细胞淋巴瘤1例（0.48%）。最常见的病理类型为DLBCL和MALT淋巴瘤。2.治疗及随访资料完整的143例PGL患者的病理类型为DLBCL 111例,MALT淋巴瘤32例。其中胃DLBCL患者中单纯DLBCL105例,伴MALT成分DLBCL6例。PGL中位年龄54岁（17-84岁）,病变部位好发于胃窦及胃体。常见临床表现为腹痛腹胀、反酸及恶心呕吐;143例PGL患者5年生存（overall survival,OS）率为84.0%,5年无进展生存（progression free survival,PFS）率77.4%。胃DLBCL与胃MALT患者OS与PFS无明显统计学差异。3.111例胃DLBCL患者5年OS和PFS分别为80.7%和76.3%（中位随访时间46个月）。高龄（>60岁）、晚期、白蛋白降低与较差OS和PFS相关;国际预后指数评分≥2、β2-微球蛋白升高与较差OS相关;LDH升高或non-GCB亚型的胃DLBCL患者OS有较差的趋势,可能导致不良预后。多因素分析中年龄和分期为独立预后因素。4.32例胃MALT患者5年OS和PFS分别为96.9%和79.8%（中位随访时间34.5个月）。晚期、β2-微球蛋白升高、白蛋白降低与较差OS、PFS明显相关。5.手术与胃DLBCL患者OS及PFS无明显相关（P=0.542;P=0.968）;利妥昔单抗与胃DLBCL患者OS及PFS无明显相关（P=0.385;P=0.537）。结论:1.PGL最常见病理类型为DLBCL,其次为MALT。2.PGL常见于中老年患者,好发于胃窦及胃体,常表现为腹痛腹胀、反酸及恶心呕吐3.单因素分析中年龄、分期、国际预后指数评分、β2-微球蛋白、白蛋白与胃DLBCL预后相关。LDH升高或non-GCB亚型的胃DLBCL患者OS有较差的趋势。多因素分析中年龄、分期为独立预后因素。4.单因素分析中分期、β2-微球蛋白、白蛋白与胃MALT淋巴瘤预后相关。5.未发现添加手术治疗或利妥昔单抗对胃DLBCL患者的预后有影响。
夏亚勤,孙振昌,张旭东,南飞飞,万文娟,葛菊蕊,张明智,付晓瑞[5]（2021）在《外周T细胞淋巴瘤-非特指型患者的临床疗效及其预后影响因素分析》文中研究表明目的探讨外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）患者的临床疗效及其预后影响因素。方法选择2010年1月至2018年12月,于河南省淋巴瘤诊疗中心收治的87例PTCL-NOS患者为研究对象。患者中位年龄为54岁（19～79岁）;男性患者为61例,女性为26例。采用回顾性分析方法,收集患者的一般临床资料,实验室及辅助检查结果等临床病例资料,并且分析患者的临床疗效、预后及其影响因素。采用Kaplan-Meier法绘制患者总体生存（OS）曲线,并且计算其1、3、5年OS率。采用log-rank检验,对可能影响患者OS率的临床特征进行单因素分析。采用多因素Cox比例风险模型,对单因素分析结果中有统计学意义的影响因素进行多因素分析。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并且与所有患者签署临床研究知情同意书。结果①本组87例患者中,接受CHOP（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松）、GDPT（吉西他滨+顺铂+地塞米松+沙利度胺）及其他化疗方案治疗的患者分别为33例（37.9%）、33例（37.9%）和21例（24.1%）。②本组87例PTCL-NOS患者的客观缓解率（ORR）为75.9%,1、3、5年OS率分别为85.9%、50.2%和33.0%。③单因素分析结果显示,Ann Arbor分期（χ2=16.384,P<0.001）,血清乳酸脱氢酶（LDH）水平（χ2=5.836,P=0.016）,血清β2-微球蛋白（MG）水平（χ2=5.495,P=0.019）,外周血淋巴细胞绝对计数（ALC）（χ2=8.922,P=0.003）,PTCL-NOS预后指数（PIT）评分（χ2=22.263,P<0.001）及国际预后指数（IPI）评分（χ2=26.138,P<0.001）,均为PTCL-NOS患者OS率的影响因素。④多因素Cox比例风险模型分析结果显示,Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期（HR=2.112,95%CI:1.098～4.064,P=0.025）及IPI评分>2分（HR=5.744,95%CI:1.187～27.795,P=0.030）为影响PTCL-NOS患者OS率的独立危险因素。结论目前,临床多采取CHOP及GDPT方案治疗PTCL-NOS患者,其近期疗效尚可,但是Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期或IPI评分>2分者预后较差。因此,应积极探索新的PTCL-NOS治疗方案,进一步改善患者的临床疗效及预后。
赖文普[6]（2020）在《应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析》文中研究表明研究背景及目的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T/NK细胞的血液肿瘤,具有高度异质性,目前尚无统一的一线治疗方案,预后及疗效较差。近年来,多种新药研发并应用于PTCL,其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）备受关注。因此,本研究探讨HDACi（西达本胺）联合化疗治疗PTCL的临床效果及分析影响预后的相关因素。研究方法收集2013年8月至2019年10月在广州医科大学附属第一医院血液内科经组织活检及免疫组化确诊为PTCL的患者42例,并排除年龄小于18岁或诊断为间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）的患者。研究中收集的资料包括:一般资料（年龄、性别、病理诊断、免疫组化、Ann Arbor分期、体能状态、预后评分、肿瘤大小、结外侵犯、治疗反应、总体生存、无进展生存等）,治疗方案（是否使用西达本胺、放射治疗、造血干细胞移植等）,实验室资料（血常规、血清β2-微球蛋白、血生化、EBV-DNA、HBV-DNA等）。所有数据均采用SPSS16.0进行统计学分析:两组间定量资料采用T检验或秩和检验进行统计学分析,定性资料采用卡方检验或Fisher确切概率法进行统计学分析;采用Kaplan-Meier法Log-Rank检验进行单因素生存分析,绘制生存曲线。多因素分析采用Cox回归模型（Forward Conditional筛选方法）统计分析各变量的独立性。定义P<0.05具有统计学意义,所有检验均采用双侧检验。研究结果1.西达本胺联合化疗治疗初发的外周T细胞淋巴瘤的临床疗效西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL患者共26例,完全缓解（CR）率为50.0%、总体反应率（ORR）为69.2%,常规化疗治疗初发PTCL患者共16例,CR率为31.3%、ORR为62.5%,西达本胺联合化疗组CR率明显高于常规化疗组,但两组间差异无统计学意义（CR:P=0.233;ORR:P=0.653）;西达本胺联合化疗与常规化疗治疗初发的PTCL患者的中位PFS时间为11.5个月vs10.0个月,西达本胺联合化疗组患者的1年PFS率为47%,1年OS率67%,2年OS率为53%,常规化疗组患者的1年PFS率为25%,1年OS率44%,2年OS率为40%,西达本胺联合化疗组的PFS、OS优于常规化疗组,但两组间PFS及OS无统计学差异（PFS:P=0.72;OS:P=0.36）;西达本胺联合化疗组中,免疫组化CD56阳性的患者ORR为0.0%,CD56阴性的患者ORR为87.5%,存在统计学差异（P=0.024）,其它的免疫表型（包括CD2、CD5、CD20及EBER）的表达,对ORR无统计学差异。西达本胺联合化疗组及常规化疗组常见不良反应包括骨髓抑制、乏力、呕吐、肺部感染等,其中III/IV级粒细胞减少、贫血、血小板减少发生率分别为53.8%vs.62.5%、61.5%vs.75.0%、57.7%vs.68.8%,两组间无统计学差异。2.外周T细胞淋巴瘤的预后分析在单因素分析中,PS评分大于1分（P=0.001）、高血清β2-微球蛋白（血清β2-微球蛋白>3mg/L）（P=0.016）、低血小板（血小板<100×109/L）（P=0.001）、低血清白蛋白（血清白蛋白<35g/L）（P=0.022）是影响PFS的预后不良因素,一线治疗后达完全缓解（6疗程内）（P=0.001）是PFS的预后良好因素;PS评分大于1分（P=0.001）、有B症状（P=0.013）、IPI评分大于2分（P=0.028）、高血清β2-微球蛋白（P=0.012）、低血小板（P=0.001）、低血清白蛋白（P=0.009）、T细胞淋巴瘤预后指数（PIT）大于1分（P=0.016）是OS的预后不良因素,而一线治疗达完全缓解（P=0.001）是OS的预后良好因素。在多因素分析中,低血小板是PFS的独立预后不良因素（RR=3.601,95%CI1.353-9.583;P=0.010）,一线治疗达完全缓解则是PFS的独立预后良好因素（RR=0.187,95%CI 0.075-0.467;P=0.001）;低血小板是OS的独立预后不良因素（RR=2.838,95%CI1.101-7.319;P=0.031）,一线治疗达完全缓解则是OS的独立预后良好因素（RR=0.198,95%CI 0.055-0.718;P=0.014）。结论1.西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL拥有较高的完全缓解率;2.免疫组化不表达CD56阳性的PTCL患者预后良好;3.西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL安全性好;4.初发的PTCL一线治疗后,能达到完全缓解的患者有更好的无进展生存期及总体生存期;5.PTCL患者初诊时血小板减少提示预后不良。
陈晓晨[7]（2020）在《PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究》文中提出研究背景及目的淋巴瘤是目前发病率最高的血液恶性肿瘤,严重威胁人类健康。淋巴瘤异质性强,病理分型复杂。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最常见的亚型,发病率约占所有淋巴瘤30%。R-CHOP方案作为标准一线方案应用临床,明显改善了DLBCL患者的疗效和生存,但复发难治（R/R）DLBCL仍然是临床面临的棘手问题。免疫治疗的临床应用,尤其是免疫检查点治疗和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T）的突破性进展,给R/R DLBCL患者带来新的希望。程序性细胞死亡1受体（PD-1）是关键的免疫检查点分子之一。PD-1单抗治疗R/R霍奇金淋巴瘤的总反应率高达90%。然而,目前PD-1单抗治疗DLBCL的临床数据尚不多见,有待进一步探索和研究。此外,当前CAR-T治疗R/R DLBCL的临床试验也正在国内外广泛开展中。T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）是另一个重要的免疫检查点分子。文献报道,PD-1单抗治疗后,患者效应T细胞诱导性表达TIM-3上调,这可能是PD-1单抗继发性耐药的机制之一。本课题关注于免疫治疗R/R DLBCL,拟探究T细胞表达PD-1水平对于DLBCL的临床意义;分析PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）临床治疗R/R DLBCL患者的疗效、安全性、预测生物标记物及耐药机制;并进一步探索PD-1单抗和TIM-3单抗联合治疗B系淋巴瘤的疗效和免疫学机制,为未来相关临床应用提供实验基础。研究方法（1）应用流式细胞仪检测DLBCL患者外周血（40例）和淋巴结（30例）T细胞亚群分布及其细胞表面PD-1表达情况;应用ELISA方法检测患者血浆（40例）可溶性PD-1及PD-L1水平及动态演变。将患者的上述指标与对照组（正常人群及淋巴结反应性增生患者）对比,分析PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1在DLBCL发病机制中的作用;对DLBCL患者进行临床特征（病理亚型,IPI评分）亚组分析和生存分析,以进一步探究PD-1/PD-L1对DLBCL患者临床特征和生存的影响。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL患者,观察疗效和毒副反应情况;并应用外显子基因捕获二代测序、寡核苷酸阵列芯片和免疫组化技术对患者淋巴结组织进行检测,以探寻PD-1靶向治疗相关的预测生物标记物;应用流式细胞仪监测患者治疗前后外周血T细胞表达PD-1和TIM-3的动态变化,以进一步探究PD-1靶向治疗耐药与耗竭T细胞可能的相关机制。（3）建立BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型,观察肿瘤成瘤率及生长速度;分别应用阻断性PD-1单抗单药和PD-1单抗+TIM-3单抗联合方案治疗成瘤小鼠,观察各组治疗效果和生存情况;并应用CD8+磁珠分选、流式细胞仪、ELISA、CCK8等方法进一步探究PD-1+TIM-3单抗联合方案治疗的免疫学机制。研究结果（1）与正常对照组相比,初诊DLBCL患者外周血CD4+T细胞占CD3+T细胞的比例明显下降（45.47±10.07%VS.61.91±10.52%,P=0.036）,而CD8+T细胞比例则相应升高（43.99±9.32%VS.31.94±6.50%,P=0.045）,且CD4+T细胞及CD8+T细胞表达PD-1水平均明显上调（CD4+PD-1+:16.30±4.58%VS.8.96±2.95%,P=0.017;CD8+PD-1+:18.12±5.43%VS.10.13±3.30,P=0.023）。与淋巴结反应性增生患者相比,DLBCL患者淋巴结CD3+T细胞比例明显下降（23.55±15.62%VS.56.65±10.36%,P=0.002）;CD4+和CD8+T细胞占CD3+T细胞的比例差异无显着性（P>0.05）,但CD4+和CD8+T细胞表达PD-1水平均明显上调（CD4+PD-1+:45.95±11.61%VS.18.26±3.61%,P=0.001;CD8+PD-1+:55.11±13.45%VS.19.32±3.78%,P=0.001）。与正常对照组相比,DLBCL患者初诊时血浆可溶性PD-1明显上升（4.49±3.53ng/ml VS.0.47±0.36ng/ml,P=0.002）,PD-L1水平也明显上升（1.21±1.03ng/ml VS.0.26±0.24ng/ml,P=0.039）。对DLBCL患者进行临床特征亚组分析显示PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1水平和患者临床特征（病理亚型,IPI评分）相关;生存分析显示PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1高表达组的OS和PFS均明显低于低表达组（P<0.05）;动态分析患者血浆可溶性PD-1及PD-L1水平显示,其与患者病情状态密切相关。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL,部分患者获得了明显疗效（PD-1单抗治疗ORR达33%;PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞治疗ORR达72%）,总体耐受性好,毒副反应较轻;外显子基因捕获二代测序和寡核苷酸阵列芯片分析提示患者肿瘤染色体及基因突变程度高者对PD-1单抗治疗更加敏感（P<0.05）;免疫组化提示肿瘤浸润T细胞数量或/和PD-L1表达高者,对PD-1单抗治疗反应更好（P<0.05）。患者治疗前后外周血T细胞表达PD-1和TIM-3呈动态变化,随着PD-1单抗治疗的进行,T细胞PD-1表达下调,但TIM-3表达上调,且疗效不佳组患者T细胞表达TIM-3上调更加明显（CD4+TIM-3+:29.12±3.52%VS.20.10±2.71%,P=0.001;CD8+TIM-3+:30.12±3.65%VS.19.93±3.52%,P=0.001）。（3）成功建立BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型;PD-1单抗+TIM-3单抗联合组疗效和生存明显优于PD-1单抗单药组和对照组;免疫学机制研究提示:PD-1单与PD-1单抗单药组和对照组相比,PD-1+TIM-3单抗联合组瘤体中CD8+T细胞浸润增加（30.12±2.15%VS.14.94±1.42%VS.4.99±0.95%,P=0.001）,且其TIM-3表达明显下调（20.55±1.46%VS.60.14±2.98%VS.40.01±2.52%,P=0.001）;体外T细胞功能学实验提示PD-1+TIM-3单抗联合组瘤体中CD8+T细胞增殖及杀伤能力明显强于PD-1单抗单药组和对照组（P<0.05）;凋亡明显低于另外两组（P<0.05）;PD-1+TIM-3单抗联合组血浆IL-2、IFN-γ及TNF-α动态水平也明显高于另外两组（P<0.05）。结论（1）DLBCL患者T细胞表达PD-1上调和血浆可溶性PD-1/PD-L1水平升高在DLBCL发病机制中发挥重要作用;上述指标与患者临床特征（病理亚型,IPI评分）及生存（OS/PFS）密切相关;患者血浆可溶性PD-1及PD-L1水平动态变化与其病情状态密切相关,可将其作为DLBCL病情监测的潜在生物标记物。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL总体耐受性好,毒副反应较轻,但仅对部分患者有效;外显子基因捕获二代测序、寡核苷酸阵列芯片分析及免疫组化分析提示:患者肿瘤突变程度、肿瘤浸润T细胞数量和肿瘤微环境PD-L1表达等因素,与PD-1单抗疗效密切相关,提示上述指标有可能成为预测PD-1单抗疗效的潜在生物标记物;PD-1单抗治疗后,患者效应T细胞将诱导性上调TIM-3分子表达,这可能是PD-1单抗继发性耐药的机制之一。（3）BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型中,PD-1单抗+TIM-3单抗联合组的疗效及生存明显优于PD-1单抗单药组和对照组,从而提示:PD-1单抗和TIM-3单抗联合应用能够发挥更强的抗肿瘤作用。免疫学机制研究进一步揭示:PD-1+TIM-3单抗联合可以抑制效应T细胞的TIM-3诱导性表达,并通过增强CD8+T细胞增殖及杀伤能力、抑制CD8+T细胞凋亡、上调多种因子表达（IL-2、IFN-γ及TNF-α）等机制,避免T细胞耗竭从而增强T细胞抗肿瘤效应。
曹雅青[8]（2020）在《CD19 CAR-T联合抗PD-1单抗治疗B-NHL的临床研究和稳定表达Luc/GFP的AML细胞株以及AML小鼠模型的构建》文中提出本论文主体内容分为两部分。第一部分为靶向CD19嵌合抗原受体T细胞联合抗PD-1单抗治疗CD19阳性B细胞淋巴瘤的临床研究。第二部分为Luc/GFP表达的AML细胞系和AML NSG小鼠模型的构建。目的:一、研究CD19 CART和抗PD-1抗体（nivolumab）联合治疗对于复发难治B细胞淋巴瘤的安全性,同时评估二者联合应用的有效性。二、构建稳定表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的MOLM-13细胞（MOLM13-Luc+GFP+细胞）,并建立荧光素酶标记的急性髓细胞白血病小鼠模型,用以评估针对急性髓细胞白血病的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的抗肿瘤效应。内容:一、收集天津市第一中心医院血液科接受CD19 CAR-T联合抗PD-1抗体治疗的复发难治B细胞淋巴瘤患者资料并进行随访,分析该治疗的安全性和可行性,并初步评估其有效性。二、利用分子生物学方法构建出过表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的慢病毒载体并进行病毒包装,转染MOLM-13及筛选出荧光素酶/绿色荧光蛋白强阳性的MOLM13-LUC+GFP+细胞,并利用此细胞系建立AML NSG小鼠模型。以此细胞系和小鼠模型验证CD123CAR-T抗肿瘤的功能。方法:一、回顾性分析2017年5月到2018年11月于天津市第一中心医院血液科的接受CD19CAR-T联合抗PD-1抗体治疗的11例复发难治的B细胞淋巴瘤的副作用及临床疗效。二、构建表达荧光素酶/绿色荧光蛋白AML的细胞系和NSG小鼠模型:1.构建慢病毒载体:在慢病毒载体含有嘌呤霉素抗性及绿色荧光蛋白基因的基础上,通过酶切及PCR的方法在载体中插入目的基因荧光素酶,构建出过表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的慢病毒载体。2.病毒包装:培养HEK293T进行病毒包装得到相应的慢病毒并利用梯度稀释法检测得到的慢病毒的滴度。3.病毒转染及荧光素酶/绿色荧光蛋白强阳性细胞筛选及鉴定（1）用慢病毒转导急性髓细胞白血病细胞系MOLM-13并用嘌呤霉素进行筛选得到稳定表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的MOLM-13细胞。（2）用嘌呤霉素筛选后纯度较高的阳性细胞用有限稀释法进行单克隆培养,通过流式检测选取GFP的荧光强度最强的单克隆,并命名为MOLM13-LUC+GFP+细胞。（3）通过细胞计数观察MOLM13-LUC+GFP+细胞与母细胞MOLM-13在生长特性方面的差异。通过梯度稀释法检测MOLM13-LUC+GFP+细胞荧光素酶的活性。收集不同代数的MOLM13-LUC+GFP+细胞检测其Luc和GFP表达的稳定性。（4）分别选取MOLM13-LUC+GFP+细胞分别与CD123CAR-T和未转染的T细胞共同孵育,通过流式绝对计数检测GFP阳性细胞数以验证效应细胞对靶细胞的杀伤作用。4.AML NSG小鼠模型建立以MOLM13-LUC+GFP+细胞对NSG小鼠进行尾静脉注射,通过活体成像对白血病细胞在体内的生长及扩散进行检测。5.CD123CAR-T抗肿瘤功能验证将构建成功的小鼠模型随机分为两组,实验组给予CD123CAR-T治疗,对照组给予未转染的T细胞,治疗后定期进行活体成像,记录生存期。结果:1.11例患者中9例发生CRS,其中3例1级CRS,6例2级CRS,经及时的对症治疗均可缓解。所有患者接受抗PD-1抗体（纳武单抗,3mg/kg体重）输注后均未观察到严重的免疫介导的副反应。2.本研究CD19 CAR-T联合抗PD-1抗体治疗总体有效率为81.81%（9/11,81.81%）,其中5例获得完全缓解（5/11,45.45%）,4例部分缓解（4/11,36.36%）,其余2例治疗无效。3.患者外周血T细胞上的PD-1的表达可以被抗PD-1抗体抑制。4.构建出测序结果完全吻合的慢病毒表达载体。5.制备了足量、质控稳定的荧光素酶/绿色荧光蛋白过表达的慢病毒。6.培养出稳定高表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的MOLM13-LUC+GFP+细胞系,在生长特性方面与母细胞MOLM-13无明显差异。并且经体外实验验证,CD123CAR-T相比于未转染的T细胞可有效清除GFP阳性细胞。7.通过尾静脉注射MOLM13-LUC+GFP+细胞构建了AML NSG小鼠模型。8.在成功建立的AML小鼠模型中,实验组在给予CD123CAR-T细胞治疗后,经活体成像,其肿瘤负荷仍逐渐增加,但增长速度明显低于对照组。实验组生存期明显长于对照组。结论:1.一定剂量的CD19 CAR-T（5–11×106 cells/kg）序贯抗PD-1抗体纳武抗体（3mg/kg）输注治疗B细胞淋巴瘤的毒性是安全可控的。2.CD19 CAR-T联合抗PD-1抗体治疗能否改善复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者预后仍需扩大样本进行更深入的研究。3.建立了稳定表达表达荧光素酶/绿色荧光蛋白的急性髓细胞白血病细胞系及相应的NSG小鼠模型,为针对AML的生物靶向治疗的设计及治疗方案的优化提供了物质基础。
姜时雨[9]（2020）在《复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗与预后分析》文中指出[研究目的]弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤,具有明显的生物学和临床异质性。本研究旨在分析复发或难治性（relapsed or refractory,R/R）DLBCL患者的临床特点、治疗方式、预后现状,揭示患者耐药的分子病理特点,探索改善高危患者疗效的治疗模式。[方法]研究纳入了 2006年至2017年间、于中国医学科学院肿瘤医院诊治的DLBCL患者:（1）分析R/R DLBCL患者临床特点、预后情况及利妥昔单抗二线应用为患者带来的获益;（2）在第一部分纳入人群基础上筛选一线经过R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗的患者,进行预后模型建立和验证,探索影响患者二线治疗疗效的因素;（3）通过对105例DLBCL患者基线组织标本进行测序分析,探索基因突变谱及其和原发耐药的关联;（4）有针对性地收集47例携带TP53基因突变的患者进行预后和治疗模式分析。[研究结果]二线挽救治疗中采用含利妥昔单抗的方案仍可为一线接受过利妥昔单抗的DLBCL患者带来生存获益,不过在接受一线含利妥昔单抗方案未达到部分缓解的患者中这一生存获益未见显着性差异。对于一线R-CHOP治疗失败的DLBCL患者,其3年和5年OS率仅为26.2%和17.5%,多因素分析中有独立预后价值的四个因素被纳入nomogram预后模型的建立,这四个因素分别是:二线治疗中利妥昔单抗的应用、体能状态评分、一线治疗疗效和复发/进展部位。该nomogram的C值为0.70。多因素有序回归分析显示一线R-CHOP治疗疗效和基线大肿块为二线挽救治疗疗效的独立影响因素。基于基因测序显示携带TP53突变的DLBCL患者、特别是TP53截断突变的患者中更容易出现原发耐药。多因素结果显示BCL-2扩增、B2M突变和TP53突变与疾病进展时间负相关。而对于47例TP53突变的DLBCL进行的分析显示局部治疗联合R-CHOP方案化疗较单纯R-CHOP方案化疗显着改善了 TP53突变的DLBCL患者生存。[结论]本研究通过四个部分为R/R DLBCL提供了治疗及生存的真实世界数据,揭示了影响这部分患者预后的临床和分子病理的高危影响因素,为R/R DLBCL临床试验设计和临床治疗选择提供依据,为部分高危患者的探索性治疗模式提供参考。第一部分复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征及预后分析[研究目的]本研究旨在分析一线接受含蒽环类药物化疗后复发或难治性（relapsed or refractory,R/R）弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）患者的临床特征、治疗方案及预后,着重分析预后影响因素以及利妥昔单抗在R/RDLBCL患者挽救治疗中的地位。[方法]研究纳入了 2006年至2017年间、于中国医学科学院肿瘤医院诊治的复发或难治的DLBCL患者,纳入患者均经组织学确诊、年龄在18-79岁间、初始治疗采用含蒽环类药物的方案。[研究结果]研究纳入R/RDLBCL患者共526例,其中194（36.9%）人发病年龄大于60岁,男女性别比例为1.3:1;43.9%（231/526）的患者为局限期,56.1%（295/526）的患者为进展期;20.5%（108/526）的患者基线有大肿块。纳入研究的全部患者中,共390例患者于我院进行二线挽救治疗,其中95.9%（374/390）的患者接受了系统治疗;30.0%（158/390）的患者二线接受了含利妥昔单抗方案的治疗。进一步将R/R DLBCL分为复发组和难治组,两组患者的中位总生存时间（overall survival,OS）分别为11.0和7.0个月,其中继发中枢受侵的患者预后极差,中位总生存仅8.0个月。对于一线治疗含有利妥昔单抗的患者,二线挽救治疗中加入利妥昔单抗仍可带来获益（25.0 vs.13.0个月,p=0.007）。而对于一线未接受过利妥昔单抗治疗的患者,含有利妥昔单抗的二线挽救治疗明显改善患者预后（OS,47.0 vs.10.0个月,p<0.001）。针对患者OS进行的多因素分析显示二线挽救治疗中是否使用利妥昔单抗（p<0.001）、一线治疗疗效（p<0.001）、复发/进展部位（p=0.025）以及基线乳酸脱氢酶升高（p=0.011）和初始美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）活动状态（performance status,PS）评分（p=0.007）是影响患者预后的独立危险因素。进一步分析发现,在校正了基线ECOG PS评分、基线乳酸脱氢酶水平、一线治疗疗效和复发或进展时的受侵部位后,二线挽救治疗中采用含利妥昔单抗的方案仍可为一线接受过利妥昔单抗的患者带来生存获益（风险比=0.679,95%置信区间=0.476-0.970,p=0.033）,不过在接受一线含利妥昔单抗方案未达到部分缓解的患者中这一生存获益未见显着性差异（p=0.351）[结论]本研究提供了真实世界背景下我国R/R DLBCL患者的临床特征及生存数据,揭示了影响这部分患者预后的独立影响因素,为R/R DLBCL临床试验设计和临床治疗选择提供依据。第二部分一线R-CHOP方案治疗失败后的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗和预后研究[研究目的]本研究旨在分析一线经R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗失败的复发或难治性（relapsed or refractory,R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）患者临床特点,探索影响患者二线治疗疗效和预后的影响因素,建立利妥昔单抗时代、基于真实世界数据的R/RDLBCL预后模型。[方法]研究纳入了 2006年至2017年于中国医学科学院肿瘤医院诊治的R/R DLBCL患者共296例,入组患者均经组织学确诊、年龄在18-79岁间、一线经过R-CHOP标准治疗,进一步基于其中231例进行预后模型建立和验证。随机分组后,161例患者被纳入建模组,70例被纳入验证组,在建模组中进行多因素分析和建模后于验证组中进行外部验证。此外,研究利用Logistic有序回归分析探索二线治疗疗效的影响因素。[研究结果]末次随访仍然存活的患者,其中位随访时间为13个月（四分位间距6.0-38.0个月）.总人群中,3年和5年OS率分别为26.2%和17.5%。多因素分析中有独立预后价值的四个因素被纳入nomogram预后模型的建立,这四个因素分别是:二线治疗中利妥昔单抗的应用、体能状态评分、一线治疗疗效和复发/进展部位。该nomogram的C值为0.70,建模组和验证组的受试者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲线的曲线下面积（area under curve,AUC）分别为0.73和0.71。基于该nomogram模型,将患者按照总分进行危险度分组,共分为三组:低危组、中危组和高危组,三组的中位OS分别为38.0（95%置信区间[confidence interval,CI]:33.0-43.0）个月,25.0（95%CI:16.7-33.3）个月和 7.0（95%CI:4.7-9.3）个月。共有232例患者在本院有二线治疗信息,183例患者有二线治疗疗效信息,96（52.5%）例二线治疗有效,其中39（21.3%）例患者达完全缓解,57（31.1%）例达部分缓解。23（12.6%）例患者疾病稳定,其余64（35.0%）例患者接受二线治疗期间出现疾病进展。通过单因素有序回归分析对影响二线治疗疗效的因素进行筛选,复发进展时间分组、一线治疗疗效、基线大肿块和二线治疗方案对二线治疗疗效有显着性影响。相较基线无大肿块的患者,基线有大肿块的患者二线治疗客观缓解率显着降低（30.4 vs.89.3%,p<0.001）,一线R-CHOP治疗无效患者较对一线治疗敏感患者的二线治疗客观缓解率也明显降低（28.2 vs.65.9%,p<0.001）。继而,将上述单因素筛选出的因素纳入多因素有序回归分析,结果显示一线R-CHOP治疗疗效（比值比[odds ratio,OR]=4.50,95%CI:1.84-11.27,p=0.001）和基线大肿块（OR=0.36,95%CI:0.182-0.702,p=0.003）为二线挽救治疗疗效的独立影响因素。[结论]本研究建立了经一线R-CHOP方案治疗失败的R/R DLBCL患者nomogram预后模型,同时揭示了利妥昔单抗时代影响R/R DLBCL患者二线治疗疗效的独立影响因素,为这部分患者的危险度分层和临床个体化治疗提供参考。第三部分R-CHOP治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤基因突变谱的初步分析:探索高危因素[研究目的]弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤,具有明显的生物学和临床异质性,虽然大多数患者可以通过免疫化疗治愈,但是仍然有30-40%患者会出现耐药或疾病复发。本研究拟探索一线经R-CHOP治疗后效果不同的DLBCL患者的分子生物学特点。[方法]研究对105例DLBCL患者基线组织标本进行112个淋巴瘤相关基因的目标序列捕获测序。剔除自治疗起始后12个月内删失的患者和原发中枢DLBCL,预后分析在其余的81例初治且有可评估病灶的患者中进行。[研究结果]全组患者中,最常见的基因改变包括IGH融合（69%）,PIM1突变（33%）,MYD88突变（29%）,BCL2 突变（29%）,TP53突变（29%）,CD79B突变（25%）和KMT2D突变（24%）。携带TP53突变的DLBCL患者比TP53野生型的患者更易出现疾病原发耐药（87.0%vs 50.0%,p=0.009）,而TP53截断突变的患者中,91.7%的患者都出现了原发耐药。此外,BCL-2体细胞超突变仅在原发耐药组中出现（p=0.014）。此外,TP53突变患者疾病进展时间（p<0.001）和总生存（p=0.049）较短。在TP53野生型患者中,对比MYD88野生型及MYD88 non-L265P突变患者,MYD88 L265P突变的患者疾病进展时间较短。[结论]本研究揭示了我国初治DLBCL患者的突变谱,显示了 TP53突变的预后意义以及TP53野生型患者中MYD88 L265P的预后价值。第四部分探索局部治疗对TP53突变弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后影响[研究目的]TP53基因突变被认为和多种恶性肿瘤患者的不良预后相关,同样的,弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）中携带TP53基因突变的患者经标准R-CHOP治疗后预后仍不理想,因此需要探索更有效的治疗以改善这部分患者预后。本研究纳入TP53基因突变的DLBCL患者,探究这部分患者的临床特征及预后,并探索局部治疗在这一特殊人群治疗中的意义。[方法]筛选47例携带TP53基因突变的患者纳入分析。难治性DLBCL定义为一线治疗未达到完全缓解或一线治疗达到完全缓解但在治疗后6个月内复发。[研究结果]47例TP53突变DLBCL患者中,44（93.6%）例一线接受了R-CHOP或类R-CHOP方案治疗的患者被纳入预后分析。中位随访15.5个月。按照患者是否原发耐药进行分组,生存分析组中,超过半数的患者（n=26,59.1%）为原发耐药组（22例患者一线治疗未达完全缓解,4例患者初始治疗完全缓解后6个月内复发）。有7例局限期患者一线治疗首先进行了根治性肿瘤切除,1例患者则在化疗后行残留肿瘤切除术,在中位随访37个月后,这8例接受了手术治疗的患者均仍处于无病生存状态。生存分析组中,基线乳酸脱氢酶、结外受累个数、局部治疗（手术或放疗）、Ann Arbor分期为患者独立危险因素,进一步在局限期患者中进行多因素分析显示,校正其他独立危险因素后,局部治疗联合R-CHOP方案化疗较单纯R-CHOP方案化疗显着改善了 TP53突变的局限期DLBCL患者无进展生存期（p=0.008）和总生存期（p=0.017）。[结论]本研究提供了在TP53突变的DLBCL人群中局部治疗可能能够增加局限期患者获益的证据。
侯着丹[10]（2020）在《39例外周T细胞淋巴瘤临床特征性分析》文中提出目的:外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是临床较罕见,异质性显着,发病机制复杂的侵袭性血液系统恶性肿瘤,具有不良的预后。2017年WHO已识别约30种PTCL亚型,而且PTCL肿瘤分化过程中可发生B淋系或髓系转换甚至并发第二肿瘤。PTCL各亚型具有不同的生物学特征,本文对我院收治的39例PTCL患者的临床特征、治疗后缓解及生存预后情况进行回顾性分析,为该病的诊治提供理论依据。方法:按照2017年WHO更新的PTCL亚型分类标准,对2013年1月至2019年6月间就诊于中国医科大学附属第一医院血液内科的临床资料完整的39例PTCL患者进行回顾性分析。整理患者临床信息并详细分层,阐述一般临床特点及骨髓受累情况,评价治疗后缓解率、生存情况以及影响预后的危险因素,并结合相关文献报道总结讨论分析临床特征。结果:1.一般临床特征:39例PTCL患者中,PTCL-NOS12例,ENKTL12例,AITL7例,ALCL6例,SPTCL2例。男女比例1.44:1,中位发病年龄53（14-77）岁。首发症状:23例（59%）结内淋巴瘤均有淋巴结肿大;12例ENKTL以鼻腔局部症状为主;2例皮肤型ALCL及2例SPTCL可见躯干四肢皮疹、眼周唇周结节、阴茎肿物等特征表现。39例初诊时:B症状18例（46.2%）,脾大16例（41.0%）,IV期13例（33.3%）,预后指数≥3分6例（15.4%）,肿瘤最大径≥5cm7例（17.9%）,LDH升高（>225u/l）27例（69.2%）,β2-MG升高（>1.8 mg/l）37例（94.9%）。2.骨髓受累:共8例骨髓受累,6例为T细胞骨髓浸润（PTCL-NOS、AITL、ENKTL各2例）;2例为PTCL伴异常髓/B淋系细胞骨髓浸润（PTCL-NOS合并MPAL,ENKTL合并B-NHL）。生存分析发现,伴有异常髓/B淋系细胞骨髓浸润患者较T细胞骨髓浸润患者生存期更短（P=0.004）,平均OS仅4.3（95%CI0-8.7）个月。3.各亚型治疗后缓解情况:39例患者疾病控制率DCR（CR+PR+SD）为74.4%,客观缓解率ORR（CR+PR）61.5%,完全缓解率CR为38.5%。ALCL的ORR较高为100%（P=0.041）,其余亚型为50-60%无显着差异。特殊的,12例ENKTL无IE局限期的患者,临床采用含L-ASP或PEG-ASP的联合化疗酌情加用放疗,ORR为50%,其中5例鼻外多部位受累IV期患者均进展迅速（含2例并发HPS1个月内死亡）,即PD率41.7%较高。4.不同治疗方案的疗效:14例CHOP方案ORR为71.4%;9例接受含VP-16联合化疗ORR为66.7%;2例PTCL-NOS（广泛转移、肿瘤直径>5cm、脾大、骨髓受累）接受Hyper-CVAD方案化疗均迅速进展。三种治疗方案ORR无统计学差异,但Hyper-CVAD化疗组生存时间明显低于其余两组（P=0.000）。西达本胺价格昂贵,仅2例患者（PTCL-NOS、SPTCL各1例）在单纯化疗无效后接受该药联合化疗均获PR。3例（SPTCL、ALCL、ENKTL各1例）接受ASCT均疗效显着,最长无进展生存期（PFS）已达29个月。1例复发骨髓受累的ALCL患者,接受ASCT未达CR,序贯以allo-HSCT获CR,随访72.5个月仍存活。5.生存分析:39例患者中位随访22（1-72.5）个月,中位OS未达到,平均OS为49.1（95%CI38.1-60.2）个月,预估3年生存率为69.1%（95%CI53.6%-84.6%）。12例ENKTL预后较差,平均OS为19.3（95%CI10.5-28.1）个月,中位OS仅9.5个月,3年生存率47.6%。其余亚型生存时间相对较长。6.预后因素:PS评分≥2分及近期化疗无效是影响本组患者远期生存的独立危险因素,死亡风险分别为7.014倍、49.944倍。结论:PTCL是异质性显着的血液系统肿瘤,临床分型以PTCL-NOS及ENKTL最常见（30.8%）,男性发病率高（男女比例1.44:1）,起病年龄晚（中位发病年龄53岁）。其生物学行为具有高度侵袭性,且具有较高比例的结外肿瘤（41.0%）,提示临床医生警惕不同肿瘤发病部位,于疾病早期做出正确诊断。骨髓受累（20.5%）常见甚至出现PTCL伴异常髓/B淋系细胞骨髓浸润,其生存时间显着低于T细胞骨髓浸润患者（P=0.004）,多系别血液系统肿瘤同时发展与预后不良相关,亟待开发出针对多系别血液系统恶性肿瘤的治疗方法。治疗方面,传统化疗疗效不理想,总体而言PTCL治疗后缓解率（61.5%）仍较低,尝试新药西达本胺可能会收获更好的疗效,联合造血干细胞移植或可进一步延长总生存时间。ENKTL临床过程和治疗原则与PTCL其它各亚型明显不同,鼻外多部位受累及并发HPS疾病进展迅速,病死率极高,总体而言非局限期ENKTL患者生存预后较差。预后方面,PS评分≥2分及近期化疗无效是判断患者预后的独立危险因素,需要更多设计良好的临床研究更深入的探索克服耐药的新策略以期改善患者生存。
二、CHOP方案治疗106例外周T细胞淋巴瘤的临床长期随访结果分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、CHOP方案治疗106例外周T细胞淋巴瘤的临床长期随访结果分析（论文提纲范文）
（2）47例外周T细胞淋巴瘤的临床特征、治疗疗效及预后因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 一、对象与方法 |
| 二、结果 |
| (一) 一般结果分析 |
| 1. 一般特征 |
| 2. 病理类型 |
| 3. 实验室检查 |
| 4. 结内、结外受累情况 |
| (二) 各病理亚型疗效分析 |
| (三) 不同治疗方案疗效分析 |
| (四) 西达本胺治疗24例PTCL患者的疗效分析 |
| (五) 生存分析 |
| (六) 单因素及多因素预后因素分析 |
| 三、分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 文献综述 西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
（3）第一部分 外周T细胞淋巴瘤的临床特征和疗效分析 第二部分 自体造血干细胞移植和单纯化疗治疗第一次完全缓解期结性外周T细胞淋巴瘤的队列比较分析（论文提纲范文）
| 第一部分 外周T细胞淋巴瘤的临床特征和疗效分析 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 病例和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 自体造血干细胞移植和单纯化疗治疗第一次完全缓解期结性外周T细胞淋巴瘤的队列比较分析 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 病例和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 外周T细胞淋巴瘤的新药治疗进展 |
| 参考文献 |
| 附录1 缩略词表 |
| 附录2 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（4）原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性胃淋巴瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析（论文提纲范文）
| 中英文对照缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 西达本胺联合化疗治疗初发的外周T细胞淋巴瘤的临床疗效 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.总结 |
| 第二部分 外周T细胞淋巴瘤预后分析 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.总结 |
| 全文总结 |
| 课题展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗外周T细胞淋巴瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| T淋巴母细胞淋巴瘤的诊治与预后影响因素的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（7）PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 外周血和淋巴结中T细胞PD-1表达以及血浆中可溶性PD-1和PD-L1水平动态变化对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| 一、外周血和淋巴结中T细胞PD-1表达对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、血浆中可溶性PD-1和PD-L1水平动态变化对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 第二部分 PD-1阻断策略临床应用于难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及其预后生物标记物和耐药机制研究 |
| 一、PD-1单抗临床应用难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及其预后生物标记物和耐药机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、PD-1基因敲减的CAR-CD19T细胞临床应用难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及耐药机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 第三部分 小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的疗效观察及机制研究 |
| 一、小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的疗效观察 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 淋巴瘤免疫治疗的现状及展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（8）CD19 CAR-T联合抗PD-1单抗治疗B-NHL的临床研究和稳定表达Luc/GFP的AML细胞株以及AML小鼠模型的构建（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、靶向CD19 嵌合抗原受体T细胞联合抗PD-1 单抗治疗CD19 阳性B细胞淋巴瘤的临床研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究人群 |
| 1.1.2 纳入标准及排除标准 |
| 1.1.3 治疗过程 |
| 1.1.4 临床试验检测指标 |
| 1.1.5 CD19 CAR-T细胞联合抗PD-1抗体治疗的安全性评估 |
| 1.1.6 CD19 CAR-T细胞联合抗PD-1抗体治疗的有效性评估 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 患者一般资料 |
| 1.2.2 CD19CAR-T细胞输注情况 |
| 1.2.3 CD19 CAR-T联合抗PD-1抗体联合治疗的安全性评估 |
| 1.2.4 CD19CAR-T联合抗PD-1 抗体联合治疗的有效性评估 |
| 1.2.5 治疗过程中的典型病例分析 |
| 1.2.6 CD19CAR-T细胞扩增和炎症因子水平分析 |
| 1.2.7 抗PD-1抗体输注后外周血T细胞表型变化 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、Luc/GFP表达的AML细胞系和AML NSG小鼠模型的构建 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验方法 |
| 2.1.3 统计分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 荧光素酶/绿色荧光蛋白慢病毒载体的构建及鉴定 |
| 2.2.2 pCDH-MSCV-Luc-EF1α-GFP+Puro慢病毒的包装及滴度测定 |
| 2.2.3 Luc/GFP阳性MOLM-13细胞的筛选和稳定表达荧光素酶的MOLM-13细胞系的鉴定 |
| 2.2.4 NSG小鼠AML模型的建立及CD123CAR-T抗肿瘤作用验证 |
| 2.2.5 CD123CAR-T 细胞能延长 AML 建模小鼠生存时间 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 嵌合抗原受体T细胞联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗与预后分析（论文提纲范文）
| 英文缩略词索引 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征及预后分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 一线R-CHOP方案治疗失败后的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗和预后研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 R-CHOP治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤基因突变谱的初步分析:探索高危因素 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 探索局部治疗对TP53突变弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 基金资助 |
| 己发表与学位论文相关的论文 |
| 文献综述 复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（10）39例外周T细胞淋巴瘤临床特征性分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 1 前言 |
| 2 资料及分析方法 |
| 2.1 收集病例 |
| 2.2 收集临床资料 |
| 2.3 分期标准和预后指数评分 |
| 2.4 治疗方案 |
| 2.5 疗效评估及生存期随访 |
| 2.6 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 一般结果分析 |
| 3.2 骨髓受累病例及其生存情况 |
| 3.3 各亚型治疗后缓解情况 |
| 3.4 不同治疗方案的疗效 |
| 3.5 生存分析 |
| 3.6 预后因素分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、CHOP方案治疗106例外周T细胞淋巴瘤的临床长期随访结果分析（论文参考文献）
- [1]中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）[J]. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中华肿瘤杂志, 2021(07)
- [2]47例外周T细胞淋巴瘤的临床特征、治疗疗效及预后因素分析[D]. 尤莎莎. 浙江中医药大学, 2021(02)
- [3]第一部分 外周T细胞淋巴瘤的临床特征和疗效分析 第二部分 自体造血干细胞移植和单纯化疗治疗第一次完全缓解期结性外周T细胞淋巴瘤的队列比较分析[D]. 焦阳. 北京协和医学院, 2021
- [4]原发性胃淋巴瘤临床特征及其预后分析[D]. 张一敏. 河北医科大学, 2021(02)
- [5]外周T细胞淋巴瘤-非特指型患者的临床疗效及其预后影响因素分析[J]. 夏亚勤,孙振昌,张旭东,南飞飞,万文娟,葛菊蕊,张明智,付晓瑞. 国际输血及血液学杂志, 2021(01)
- [6]应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析[D]. 赖文普. 广州医科大学, 2020(01)
- [7]PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究[D]. 陈晓晨. 苏州大学, 2020(06)
- [8]CD19 CAR-T联合抗PD-1单抗治疗B-NHL的临床研究和稳定表达Luc/GFP的AML细胞株以及AML小鼠模型的构建[D]. 曹雅青. 天津医科大学, 2020(06)
- [9]复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗与预后分析[D]. 姜时雨. 北京协和医学院, 2020
- [10]39例外周T细胞淋巴瘤临床特征性分析[D]. 侯着丹. 中国医科大学, 2020(01)
标签：淋巴瘤论文; 肿瘤论文; 弥漫大b细胞淋巴瘤论文; 西达本胺论文; 化疗药物论文;