一、环孢素A的神经保护作用（论文文献综述）
马文超,王超慧,曹凡,刘建国,孙辰婧,王志伟,戚晓昆[1]（2021）在《人神经干细胞移植联合环孢素A对小鼠局灶性脑缺血模型的作用》文中进行了进一步梳理目的评估人胚神经干细胞（NSCs）移植在小鼠脑缺血模型中的作用,并探讨其联合使用免疫抑制剂对脑缺血模型疗效的影响。方法选用雄性清洁级C57B6/L小鼠50只,对动物进行标准饲养。造模前,对实验小鼠进行行为学评价,包括转棒实验和角落实验,小鼠在转棒仪上的运动时间≥300 s为完成了转棒实验测试,可纳入进行后续的实验;角落实验共进行10次测试,10次中连续3次未连续向左或右转向的小鼠为完成了角落实验测试,可被纳入进行后续的实验。用线栓法对完成行为学训练的C57B6/L小鼠制作脑缺血模型。造模术后72 h对实验小鼠进行头部MR T2加权成像检查,将梗死体积≥同侧半球20%的小鼠纳入实验。50只C57B6/L小鼠,排除未完成行为学训练2只、造模术后死亡6只、梗死体积<同侧半球20%17只,最终纳入25只小鼠,根据实验需要,将其完全随机分为人胚NSCs移植组（A组,8只）、环孢素A+人胚NSCs移植组（B组,9只）和脑缺血模型对照组（C组,8只）。实验所用的人胚NSCs来自解放军总医院第六医学中心妇产科孕12周自然流产的胎儿脑组织。造模成功后4 d,即人胚NSCs移植前3 d, B组小鼠经腹腔注射环孢素A,剂量为10 mg/（kg·d）,连续注射至处死小鼠。造模成功后7 d,经A、B组小鼠脑实质内行立体定位注射移植人胚NSCs,移植位点分别选择缺血侧纹状体及缺血侧大脑皮质。移植后第1、4周,通过转棒实验、角落实验评价不同组小鼠的运动平衡功能。在小鼠造模后3 d及移植后第4周分别对其进行MR T2加权成像检查,并计算小鼠脑梗死体积。行为学评价及影像学评价完成后,灌注断头取脑行免疫荧光染色,以观察植入人胚NSCs的存活数量、分布以及分化情况。stem121抗体与4′,6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）双阳性的细胞数量代表移植核心区域植入人胚NSCs的存活数量;stem121抗体与微管蛋白Ⅲ抗体作为混合一抗双染,其双阳性细胞提示植入人胚NSCs向神经元分化;stem121抗体与兔源性多克隆抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体作为混合一抗双染,其双阳性细胞提示植入人胚NSCs向星形胶质细胞分化。结果 （1）A、B、C组小鼠于人胚NSCs移植后第1周转棒运动时间分别为（135±12）、（144±14）、（70±11） s,移植后第4周转棒运动时间分别为（150±16）、（161±17）、（101±17） s, 3组转棒运动时间的差异均有统计学意义（第1、4周的F值分别为86.03、30.04,均P<0.01）,且A、B组转棒时间均大于C组,两两比较的差异均有统计学意义（均P<0.01）,A组与B组的差异均无统计学意义（第1、4周的P值分别为0.128、0.180）。（2）A、B、C组小鼠于人胚NSCs移植后第1周角落实验右转次数分别为7.00（7.00,7.75）、8.00（6.50,8.00）、9.50（8.25,10.00）次,移植后第4周角落实验右转次数分别为7.50（7.00,8.00）、7.00（6.00,7.50）、9.00（8.00,9.75）次,3组右转次数的差异均有统计学意义（第1、4周的Z值分别为11.84、13.93,均P<0.01）,且A、B组右转次数均小于C组,两两比较的差异均有统计学意义（均P<0.05）,A组与B组的差异均无统计学意义（第1、4周的P值分别为1.000、0.797）。（3）A、B、C组小鼠于造模后3 d梗死体积分别为（167±19）、（172±22）、（170±21） mm3,A、B、C组于人胚NSCs移植后4周梗死体积分别为（120±21）、（85±12）、（144±24） mm3,3组造模后3 d与移植后第4周梗死体积的差值经对数转换后分别为（1.63±0.19）、（1.93±0.70）、（1.40±0.16） mm3,造模后3 d梗死体积差异无统计学意义（F=0.120,P=0.892）,人胚NSCs移植后4周梗死体积差异有统计学意义（F=18.84,P<0.01）,两两比较的差异均有统计学意义（均P<0.05）,梗死体积差值的差异有统计学意义（F=28.77,P<0.01）,梗死体积差值B组>A组>C组,两两比较差异均有统计学意义（均P<0.01）。（4）人胚NSCs移植后第4周,A、B组小鼠移植核心区域人胚NSCs细胞存活数量分别为（27 510±9 558）、（54 788±11 711）个,移植核心区域人胚NSCs细胞存活数量B组大于A组,差异有统计学意义（t=4.91,P<0.01）。人胚NSCs移植后第4周,免疫荧光染色显示,A、B组小鼠植入的人胚NSCs大部分停留在移植核心区域,少数向四周迁移;人胚NSCs细胞分化为神经元,呈黄色荧光;人胚NSCs部分分化为星形胶质细胞,呈黄色荧光。结论人胚NSCs移植治疗能改善小鼠缺血后的神经功能恢复,减少梗死体积,其联合使用免疫制剂可进一步减少梗死体积,并增加人胚NSCs的存活数量。
陈蔚翔[2]（2021）在《线粒体去极化在脑出血后继发性神经损伤中的作用及机制研究》文中研究指明背景与目的:脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是一种非常常见和严重的疾病,其患病率约为120/100000,58%的患者在一年内死亡。三分之二的幸存者将面临中度甚至重度残疾。脑出血的高发病率和高死亡率是由占位效应所致原发性损伤和血红蛋白降解产物诱导的继发性损伤共同造成的。目前缺乏基于循证医学证据的外科手术策略,促使研究人员寻找治疗ICH后继发性损伤的可能干预靶点及手段。脑出血后继发性脑损伤包括神经元死亡、ROS爆发和DNA损伤。动物模型和人体样本的证据表明,脑出血后神经元死亡的主要类型是坏死并伴随着严重的炎症、水肿和组织损伤。细胞坏死既往被认为是一种伴随炎症和组织损伤的非程序性细胞死亡。但是,随着2005年首次报道部分细胞坏死过程可以被调控,不同类型的调节性细胞坏死相继被发现,其中多种类型的细胞坏死与中枢神经系统疾病相关。调节性坏死通过促进炎症和组织损伤在中枢神经系统疾病的发展中起着极其重要的作用,甚至被认为是成熟中枢神经系统细胞死亡的主要执行者。动物模型和人类样本的证据表明脑出血后神经元死亡的主要类型是坏死。一些证据表明,铁可以直接引发导致神经元死亡,而其他研究表明铁的积累只是神经元死亡的诱发因素。总的来说,铁超载及其对神经元死亡的影响尚不完全清楚。游离铁离子可引起不同类型细胞的脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。已有的研究发现,脑出血后患者和实验动物脑组织出现急性和严重的铁超载,铁超载与继发性脑损伤密切相关。动物研究表明,清除过量的铁可以改善脑出血的预后。目前,针对脑出血后铁超载引起损伤的治疗主要集中在铁螯合剂和抗氧化剂。然而,最近的临床研究结果显示铁螯合剂或抗氧化剂治疗没有显着改善ICH患者脑出血的预后。铁离子参与细胞的许多正常生理功能,包括细胞色素氧化酶等某些酶的活性维持、中枢系统中的突触形成等生理过程。活性氧也参了机体正常的生理功能,如NOX（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NADPH]）氧化酶参与的吞噬功能和一些细胞内信号传导。因此,铁螯合和ROS清除的一个挑战是在尽量少影响铁和ROS依赖性的生理功能情况下,减轻病理性铁和ROS过量积累引起的脑损伤。可见,目前迫切需要寻找特异且精准的铁超载相关神经细胞损伤靶点,以利于通过干预来减轻继发性神经损伤。在本研究中,我们围绕以下三个方面进行研究:1、我们首先用小鼠自体血ICH模型确定脑出血后血肿周围脑组织铁离子价态,再利用体外铁超载模型及RNA-sequencing寻找铁离子引起的神经细胞损伤靶点与主要损伤特征;2、确定脑出血后铁超载引起神经元损伤的具体分子机制;3、针对我们所确定的机制,探讨对实验性小鼠脑出血的治疗作用。第一部分:线粒体功能障碍是脑出血后神经元铁超载的主要损伤特征目的:发现并确认脑出血后铁超载导致的主要损伤靶点方法:为验证脑出血（ICH）后血肿周围的铁离子的价态,提取脑出血后血肿周围与皮层脑组织,采用一种新的铁离子检测方法分别测定Fe2+和Fe3+。从不同铁离子剂量处理的PC-12细胞中提取RNA,并对其进行序列测定,探讨铁离子诱导神经元损伤的机制。其次,根据测序筛选结果应用线粒体功能检测试剂研究亚铁离子对线粒体复合体Ⅰ功能的影响,用能量代谢检测仪与ATP检测分析铁超载对氧耗率（OCR）和三磷酸腺苷（ATP）的影响。结果:（1）脑出血后24小时,二价铁（而非三价铁）浓度急剧升高,脑出血后28天皮层和内囊中的铁离子浓度仍显着高于正常浓度。（2）用50或250μM FeCl2处理PC-12细胞后,RNA测序检测到差异表达基因。与未处理的PC-12细胞相比,50μM FeCl2处理的细胞有110个基因的表达发生了显着变化,而250μM FeCl2处理的细胞有129个基因的表达发生了显着变化。此外,50和250μM FeCl2处理后细胞的线粒体相关基因占差异表达基因的比例分别为42%和19%。对线粒体相关基因的进一步分析显示,50μM和250μM FeCl2处理后细胞的线粒体呼吸复合物I相关基因的表达发生了显着变化。（3）Fe2+以剂量依赖的方式降低细胞的氧耗率（OCR）和三磷酸腺苷（ATP）水平,且铁超载显着降低了线粒体NAD+/NADH比值。利用四甲基罗丹明甲酯（TMRM）及活细胞工作站实时检测PC-12细胞线粒体膜电位（ΔΨm）发现,250μM亚铁处理PC-12细胞12h后TMRM的荧光强度降低。结论:线粒体功能障碍是神经元亚铁超载的重要生物标志物,以NAD+/NADH比值下降、OCR与ATP含量降低、线粒体膜电位去极化为其主要特点。第二部分:线粒体Fe2+内流/CypD乙酰化正反馈分子环路介导的线粒体去极化促进脑出血后神经元坏死目的:确认线粒体Fe2+内流/CypD乙酰化正反馈分子环路及其在脑出血后线粒体去极化依赖的神经元死亡中的作用方法:利用活细胞二价铁离子探针RPA（罗丹明B-[（1,10-菲咯啉-5-基）氨基羰基]苄基酯）检测线粒体游离Fe2+,免疫共沉淀检测线粒体分子CypD乙酰化水平,钙黄绿素释放试验原位评价mPTP开放,CRISPR-Cas9技术构建CypD敲除的细胞（CypD-KO-PC-12细胞系）,RNAi方法敲低PC-12细胞的ABCB10。结果:（1）线粒体亚铁超载导致神经元线粒体膜电位降低。（2）线粒体亚铁超载导致CypD乙酰化增加,使神经元mPTP开放。（3）开放的mPTP增加（促进）神经元线粒体Fe2+超载。（4）CypD乙酰化抑制剂或CypD缺失可抑制铁超载引起的线粒体功能障碍和膜电位去极化引起的神经元死亡。结论:Fe2+超载可降低线粒体膜电位、增加CypD的乙酰化。CypD乙酰化的增加促使神经元细胞mPTP开放,进而促进亚铁(线粒体Fe2+内流)通过开放的mPTP进入线粒体基质,加速神经元死亡;而抑制CypD乙酰化或CypD缺失则可抑制Fe2+超载引起的线粒体功能障碍和神经元死亡。即,线粒体Fe2+内流/CypD乙酰化正反馈分子环路介导的线粒体去极化促进了脑出血后神经元坏死。第三部分:脑出血后抑制线粒体去极化的神经保护作用目的:探讨抑制线粒体去极化对脑出血后神经系统的保护作用方法:PI染色检测亚铁与兴奋性氨基酸情况下的原代神经元死亡。小鼠脑出血模型下,应用BMS、pole test和旷场实验评价小鼠脑出血后的神经功能。结果:（1）兴奋性氨基酸加重了Fe2+超载引起的神经元坏死。（2）环孢素A治疗或CypD缺失可在体内外抑制脑出血后的神经元坏死,改善神经功能。（3）线粒体活性氧清除剂MitoQ减轻脑出血导致的白质损伤,改善神经功能。结论:线粒体Fe2+内流/CypD乙酰化正反馈分子环路是ICH的治疗靶点,CsA与MitoQ处理或CypD缺失能明显抑制脑出血后急性期和慢性期的神经功能缺损。
马文超[3]（2021）在《人神经干细胞移植联合免疫抑制剂对小鼠缺血性卒中模型的疗效观察》文中研究指明背景:干细胞移植疗法在再生修复医学中被广泛应用,而缺血性卒中应用干细胞时疗法时,由于大脑免疫系统的特殊性,对于不同种属干细胞移植是否需要使用免疫抑制剂仍存在争议。目的:评估人神经干细胞（human neural stem cells,hNSCs）移植在小鼠缺血性卒中再灌注模型中的作用,并探索联合使用免疫抑制剂对其疗效的影响。方法:以线栓法制作C57B6/l小鼠的大脑中动脉缺血再灌注模（缺血45min）模拟缺血性卒中,将入组的小鼠分为A组:hNSCs移植组（n=8）;B组:hNSCs+环孢素A移植组（n=9）;C组:脑缺血模型对照组（n=8）。使用孕12周自然流产的胎儿脑组织制备的hNSCs,通过立体定位注射将其分别注入小鼠大脑缺血损伤侧的纹状体及脑皮质,损伤侧纹状体及皮质各5×10 5个细胞（6μL细胞悬液）,脑缺血模型对照组给予等量的细胞溶剂。移植术后1周及4周,通过转棒实验、角落实验等行为学实验评价不同移植组小鼠的运动平衡功能。在小鼠造模后3天及移植hNSCs后4周分别对其进行核磁共振T2像检查,使用ITK-SNAP3.8软件计算小鼠脑梗死体积。在移植4周后灌注取脑,做石蜡切片,进行脑组织免疫荧光染色,以抗人类细胞质蛋白抗体标记植入的hNSCs,以抗胶质纤维酸性蛋白抗体抗体标记星形胶质细胞,以抗微管蛋白蛋白Ⅲ抗体标记神经元,观察植入细胞的存活、分布以及分化情况。结果:（1）转棒实验中移植后第1周与第4周A组与B组成绩明显优于C组,且差异具有统计学意义（p<0.05）,B组成绩与A组比较,无明显统计学差异（p>0.05）。（2）角落实验中移植后第1周与第4周A组与B组的右转次数明显小于脑缺血模型对照组,差异具有统计学意义（p<0.05）,B组与A组之间没有统计学差异（p>0.05）。（3）A组、B组与C组移植后4周的梗死体积小于造模后3天,三组造模后3天梗死体无统计学差异;移植后第4周A组与B组梗死体积量小于对照组（p<0.05）,B组梗死体积小于A组,且差异有统计学意义（p<0.05）,（4）B组的hNSCs在移植位点附近的存活率优于A组（p<0.05）。（5）在观察中,没有发现使用免疫抑制剂对植入小鼠脑内的hNSCs的迁移分布及分化有显着影响,在A,B两组中,大部分植入的hNSCs仍聚集在移植位点附近,少部分向四周迁移。在A,B两组中,植入的hNSCs均呈现一部分分化为星形胶质细胞,较少部分向神经元分化。结论:hNSCs移植能促进小鼠缺血性卒中后运动平衡功能的恢复,使用环孢素A对小鼠缺血性卒中后运动平衡功能恢复没有显着影响。移植hNSCs治疗能够保护缺血半暗带,从而降低小鼠脑缺血脑卒中的梗死体积,而联合使用环孢素A能促进这种保护作用。在hNSCs治疗小鼠缺血性卒中时,联合使用环孢素A可以增加移植hNSCs的存活率。
王蕤[4]（2020）在《补肾法联合西药治疗再生障碍性贫血的Meta分析》文中研究表明目的:对补肾法联合西药治疗再生障碍性贫血的临床疗效及安全性进行系统评价。方法:以“再生障碍性贫血”、“髓劳”、“补肾”、“益肾”、“中医”、“中西医结合”、“西医”、“西药”、“雄激素”、“环孢素”、“Tonifying kidney”、“Chinese medicine”、“Chinese traditional medicine”、“Chinese and Western medicine treatment”、“Western medicine”、“Androgen”、“Cyclosporine”等为检索词,在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国生物医学期刊文献数据库（CBM）、维普数据库、医学文献检索服务系统（PubMed）数据库检索建库到2020年2月3日公开发表的运用补肾中药联合西药治疗AA的临床随机对照研究的文献,语种包括中文和英文。由两位研究员依据纳入标准和排除标准收集合格文献,并用RevMan5.3软件进行分析结果:共纳入31篇[29-59]随机对照试验,总病例数为2126例。Meta分析结果如下:实验组在提高总有效[RR=1.32,95%CI（1.25,1.39）,Z=10.35（P<0.00001）]、基本治愈[RR=1.64,95%CI（1.40,1.92）,Z=6.12（P<0.00001）]、WBC[WMD=0.82,95%CI（0.39,1.25）,Z=3.75（P=0.0002）]、HGB[WMD=17.47,95%CI（13.71,21.23）,Z=9.10（P<0.00001）]、PLT[WMD=16.19,95%CI（8.09,24.28）,Z=3.92（P<0.0001）]方面优于对照组;实验组在提高骨髓活跃或明显活跃例数[RR=1.59,95%CI（1.27,1.99）,Z=4.06（P<0.0001）]方面优于对照组,但实验组在降低骨髓骨髓减低或极度减低例数[RR=0.72,95%CI（0.49,1.05）,Z=1.69（P=0.09）]方面较对照组无统计学差异;实验组在降低中医症状积分[WMD=-6.32,95%CI（-8.70,-3.95）,Z=10.57（P<0.00001）]方面优于对照组;实验组在提高中医症状疗效总有效[RR=1.28,95%CI（1.17,1.41）,Z=5.10（P<0.00001）]、中医症状疗效临床痊愈[RR=2.59,95%CI（1.58,4.25）,Z=3.77（P=0.0002）]方面优于对照组;在安全性方面实验组和对照组无统计学差异[RR=0.71,95%CI（0.50,1.01）,Z=1.92（P=0.05）],但实验组在降低肝功能损害[RR=0.48,95%CI（0.32,0.73）,Z=3.40（P=0.0007）]、牙龈增生[RR=0.59,95%CI（0.41,0.85）,Z=2.82（P=0.005）]、痤疮[RR=0.35,95%CI（0.20,0.61）,Z=3.76（P=0.0002）]、胃肠道反应[RR=0.37,95%CI（0.19,0.75）,Z=2.76（P=0.006）]方面优于对照组。使用频率最高的中药有熟地26次,菟丝子24次,当归24次,黄芪23次,墨旱莲（旱莲草）19次,女贞子18次,补骨脂18次。18篇文献报道治疗后不良反应,2篇文献实验组和对照组治疗后均无不良反应发生。报道的不良反应有肝功能异常（转氨酶升高）、胃肠道反应（厌食、恶心、腹泻等）、牙龈增生、痤疮、多毛症、肾功能异常、手颤、喑哑、麻木、高血压、惊厥、血糖异常、心电图异常、双下肢水肿。上述不良反应中以肝功能异常（转氨酶升高）、胃肠道反应（厌食、恶心、腹泻等）、牙龈增生、痤疮、多毛症为主。结论:补肾法联合西药治疗再生障碍性贫血在提高总有效率、基本治愈、WBC、HGB、PLT、髓活跃或明显活跃例数、中医症状疗效总有效、中医症状疗效临床痊愈方面优于单纯西药治疗;补肾法联合西药治疗在降低中医症状积分方面优于单纯西药治疗,但在降低骨髓骨髓减低或极度减低例数方面两组无统计学差异;两组在安全性方面无统计学差异,但补肾法联合西药组在降低肝功能损害、牙龈增生、痤疮、胃肠道反应方面优于单纯西药治疗。使用频率最高的中药有熟地、菟丝子、当归、黄芪、墨旱莲（旱莲草）、女贞子和补骨脂。不良反应中以肝功能异常（转氨酶升高）、胃肠道反应（厌食、恶心、腹泻等）、牙龈增生、痤疮、多毛症为主。此次分析纳入文献质量普遍偏低,异质性较大,可能会影响此次分析的准确性,因此需要更多的大样本、高质量的RCT实验。
高雅莉[5]（2020）在《GLP-1类似物对他克莫司导致的胰岛beta细胞损伤保护机制的初步探索》文中研究说明目的:移植后糖尿病作为移植后患者不可避免的术后并发症一直未引起足够的重视。他克莫司作为移植后患者免疫抑制剂的一线用药,其对胰腺的损伤作用机制值得进一步探讨。此外,近些年利拉鲁肽、恩格列净等新型糖尿病药物在糖尿病患者人群中的广泛应用,也为我们进一步探讨其对他克莫司胰岛损伤的保护作用提供了新的思路。方法:（1）GSIS检测他克莫司干预离体胰岛24h后对胰岛素分泌的影响。（2）q RT-PCR检测他克莫司干预离体胰岛24h后对胰岛素分泌相关蛋白的影响。（3）SD大鼠随机分成低剂量组、中剂量组、高剂量组、对照组4组,实验组分别皮下注射0.1、0.5、1.0 mg/kg的他克莫司,连续注射1周,对照组皮下注射等剂量橄榄油。（4）检测大鼠体重、IPGTT、空腹血糖、空腹胰岛素变化。（5）q RT-PCR检测低剂量组中胰岛素分泌相关蛋白的表达。（6）用IPGTT方法比较治疗维持剂量的他克莫司、环孢素A对大鼠糖耐量的影响。（7）SD大鼠随机分为5组,第1周时除对照组以外,其余组均皮下注射他克莫司0.1mg/kg。第2周时,除了继续注射他克莫司外,治疗组分别以灌胃法给予恩格列净10mg/kg,皮下注射法给与利拉鲁肽0.4mg/kg,以及联合治疗法给与恩格列净5mg/kg和利拉鲁肽0.2mg/kg,治疗时间一共2周。（8）记录5组大鼠体重变化、测量IPGTT、空腹血糖、空腹胰岛素、摘取胰岛测胰岛素含量变化。（9）腹腔注射葡萄糖后,检测各时间点血清胰岛素含量。（10）q RT-PCR检测5组间胰岛分泌相关蛋白的表达。（11）免疫荧光染色检测IRS2、Epac2、Glucagon、Insulin的蛋白表达水平。结果:（1）在对离体胰岛的体外干预实验中,与对照组相比,他克莫司10ng/ml组在高糖刺激条件下胰岛素分泌减低了40.79%（P<0.01）;（2）离体胰岛q RTPCR结果显示,与对照组相比,他克莫司10ng/ml组Rim2、Rab3a、Snap25、Vamp2、Glucagon的表达量分别增加了41.07%、23.13%、21.55%、96.36%、78.34%（P<0.01）。与对照组相比,Epac2、IRS2、Piccolo、Munck13、Insulin1、Insulin2表达量分别减少73.81%、30.17%、36.51%、11.3%、45.76%、46.03%（P<0.01）;（3）在动物试验中,不同剂量他克莫司皮下注射1周后,对照组体重增加了15.87%,0.1mg/kg组体重增加了1.92%,0.5mg/kg组体重下降了4.17%,1.0mg/kg组体重下降了11.14%。与对照组相比,不同剂量他克莫司干预组体重增长都有下降（p<0.001）;（4）IPGTT结果显示与对照组相比较0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg他克莫司干预组30min,60 min,120min的血糖值均高于对照组（p<0.001）。曲线下面积结果显示,对照组曲线下面积为1355.7±43.55mmol·min/L,0.1mg/kg组曲线下面积为1799.7±107.42 mmol·min/L,0.5mg/kg组曲线下面积为2163.3±103.61 mmol·min/L,1.0mg/kg组曲线下面积为2332.8±52.00 mmol·min/L。他克莫司干预组曲线下面积均大于对照组（p<0.001）;（5）不同剂量他克莫司干预组和对照组间FBG、FINS和HOMA-IR无明显差异（p>0.05）;（6）免疫组织化学染色结果显示,0.1mg/kg他克莫司组与对照组相比,胰岛素染色面积无明显变化;0.5mg/kg他克莫司组与对照组相比,胰岛素染色面积减少33.55%（p<0.001）。1.0mg/kg他克莫司组与对照组相比,胰岛素染色面积减少36.04%（p<0.001）;（7）q RT-PCR结果显示,与对照组相比,0.1mg/kg他克莫司组Epac2、IRS2、Piccolo、Rim2、Rab3a、Snap25、Vamp2、Munck13、Insulin1、Insulin2的m RNA表达量分别减少了58.14%、37.97%、29.98%、42.83%、27.06%、34.88%、20.91%、81.6%、38.96%、56.08%（p<0.01）。与对照组相比,Glucagon的m RNA表达量增多了54.28%（p<0.001）;（8）以他克莫司0.1mg/kg、环孢素A 4mg/kg干预大鼠1周后,IPGTT结果显示,0.1mg/kg他克莫司组在30min,60 min,120min血糖值都高于对照组,结果差异具有统计学意义（p<0.01）。环孢素A组各个时间点的血糖数值与对照组并无明显差异（p>0.05）。曲线下面积结果显示,对照组曲线下面积为1319.7±64.56 mmol·min/L,他克莫司组曲线下面积为1811.7±187.51mmol·min/L,环孢素A组曲线下面积为1419.90±32.22 mmol·min/L。他克莫司组曲线下面积大于对照组和环孢素A组,差异具有统计学意义（p<0.001）。环孢素A组曲线下面积与对照组相比无明显差异（p>0.05）;一周后测得他克莫司组和环孢素A组的血药浓度分别为3.9ng/ml和125ng/ml,在治疗维持剂量范围内。（9）SD大鼠随机分成5组,分别为对照组（A）,他克莫司组（B）,他克莫司损伤后恩格列净治疗组（C）,他克莫司损伤后利拉鲁肽治疗组（D）,他克莫司损伤后恩格列净和利拉鲁肽联合治疗组（E）。3周后,A组体重增加了30.49%,B组体重增加了19.23%,C组体重增加了24.73%,D组体重增加了18.22%,E组体重增加了14.26%。各个干预组的体重增长幅度都小于对照组。其中E组与A组相比体重下降最明显,差异具有统计学意义（p<0.01）;（10）IPGTT结果显示,B组30min,60 min,120min的血糖值均高于A组（p<0.001）,C、D、E组在30min,60 min,120min的血糖值均低于他克莫司组（p<0.01）。曲线下面积结果显示,A组曲线下面积为1409.75±54.80 mmol·min/L,B组曲线下面积为2206.25±163.88mmol·min/L,C组曲线下面积为1632.00±102.64 mmol·min/L,D组曲线下面积为1454.75±174.86mmol·min/L,E组曲线下面积为1553.25±104.69mmol·min/L。B组曲线下面积大于其余4组（p<0.001）。C组的曲线下面积大于A组,差异具有统计学意义（p<0.001）。D、E组的曲线下面积与A组无明显差异（p>0.05）;（11）在腹腔注射葡萄糖后,分别于30min,60min,120min取血测量胰岛素。30min时,A组血清胰岛素含量为1.13±0.15μg/L,B组血清胰岛素含量为0.41±0.04μg/L,C组血清胰岛素含量为0.47±0.06μg/L,D组血清胰岛素含量为0.72±0.12μg/L,E组血清胰岛素含量为0.76±0.09μg/L。B组和治疗组的胰岛素水平都低于对照组（p<0.001）。其中B组和C组的胰岛素水平低于D组、E组（p<0.05）;（12）5组间FBG、FINS、HOMA-IR、Insulin content无明显差异;（13）q RT-PCR结果显示,与A组相比,B组的IRS2的m RNA的表达量下降了57.13%（p<0.001）。与B组相比,D组IRS2的表达量增加了79.07%（p<0.001）,E组IRS2的表达量增加了44.19%（p<0.001）;与A组相比,B组的Epac2的m RNA的表达量下降了69.57%（p<0.001）。与B组相比,D组Epac2的表达量增加了166.18%（p<0.001）,E组Epac2的表达量增加了116.67%（p<0.001）;与A组相比,B组的Glucagon的m RNA的表达量增加了54.51%（p<0.001）。与B组相比,C组Glucagon的表达量增加了52.26%（p<0.001）,D组Glucagon的表达量下降了32.16%（p<0.001）,E组Glucagon的表达量增加了16.77%（p<0.001）;与A相比,B组的Rim2的m RNA的表达量减少了43.62%（p<0.001）。与B组相比,D组Rim2的表达量增加了53.57%（p<0.01）,E组Rim2的表达量增加了62.5%（p<0.001）;与A组相比,B组的Snap25的m RNA的表达量减少了37.04%（p<0.001）。与B组相比,C组Snap25的表达量增加了15.87%（p<0.01）,D组Snap25的表达量增加了39.68%（p<0.001）,E组Snap25的表达量增加了33.94%（p<0.01）;与A组相比,B组的Rab3a的m RNA的表达量减少了约23.57%（p<0.01）。与B组相比,C组Rab3a的表达量增加了63.16%（p<0.001）,D组Rab3a的表达量增加了38.16%（p<0.001）,E组Rab3a的表达量增加了105.26%（p<0.001）;与对A相比,B组的GLP-1R的m RNA的表达量下降了16.56%（p<0.01）。与B组相比,C组GLP-1R的表达量增加了66.18%（p<0.001）,D组GLP-1R的表达量增加了87.44%（p<0.001）,E组GLP-1R的表达量增加了82.80%（p<0.001）;（14）免疫荧光结果显示,B组IRS2的表达量为A组的31.48%,D组IRS2的表达量为B组的2.87倍,E组IRS2的表达量为B组的2.55倍（p<0.001）。B组Epac2的表达量为A组的29.81%,D组Epac2的表达量为B组的2.6倍,E组Epac2的表达量为B组的2.66倍,差异均具有统计学意义（p<0.001）。以胰高血糖素-胰岛素免疫荧光双染色法评估各组大鼠胰岛α、β细胞分布与数目,各组间β细胞所占胰岛面积的百分比无明显差异（p>0.05）,α细胞占胰岛面积的百分比无明显差异（p>0.05）。结论:（1）体外试验中,在高糖条件下,10 ng/ml他克莫司干预24h可以抑制胰岛素的分泌。（2）SD大鼠用0.1mg/kg剂量的他克莫司皮下注射1周出现糖耐量异常。（3）他克莫司和环孢素A同在维持治疗剂量下,干预大鼠1周,他克莫司比环孢素A具有更强的胰腺毒性。（4）恩格列净和利拉鲁肽联合作用,比单独两种药物使用有更强的减重效果。（5）恩格列净和利拉鲁肽对他克莫司造成的糖耐量异常有治疗作用,利拉鲁肽治疗组、恩格列净和利拉鲁肽联合治疗组的治疗效果优于恩格列净治疗组。具体表现为,利拉鲁肽治疗组、恩格列净和利拉鲁肽联合治疗组胰岛素分泌增多,而且IPGTT曲线下面积小于恩格列净治疗组。（6）他克莫司通过减少IRS2、Epac2的表达,导致胰岛素减少。Piccolo、Rim2、Rab3a、Snap25、Vamp2、Munck13表达的减少可能是由于Epac2的变化导致的连锁反馈效应。（7）利拉鲁肽通过增加IRS2、Epac2的表达,缓解他克莫司对胰岛的损伤。恩格列净通过增加GLP-1R,表现出与利拉鲁肽相同的治疗效果。
张宁[6]（2020）在《硫唑嘌呤和环孢素A在全身型重症肌无力免疫抑制中的有效性和安全性比较研究》文中研究表明目的:重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种由抗体介导神经肌肉接头传递障碍引发肌无力的自身免疫疾病。全身型MG（generalized MG,GMG）可能会发展为难治性MG,部分患者可出现呼吸肌无力导致死亡。硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）和环孢素A（cyclosporine A,CyA）均为可用于GMG的免疫抑制剂,但在临床应用的具体选择尚无定论。本研究通过比较二者的有效性和安全性,旨在为临床选用AZA或CyA免疫抑制GMG提供参考。方法:选取2018年1月2019年4月在中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院神经内科确诊为GMG的门诊和住院患者20例。依据随机数字表随机结果并结合患者意愿将研究对象分为AZA组13例、CyA组7例;AZA组给予溴吡斯的明+糖皮质激素+AZA,CyA组给予溴吡斯的明+糖皮质激素+CyA。收集患者基线资料及服药1、2、3、6、9月时的临床评分、实验室检测指标、不良反应,应用SPSS24.0统计软件构建数据库及统计分析。结果:1.共纳入GMG患者20例,完成随访17例,失访3例,失访率15%。2.AZA组（p=0.000）和CyA组（p=0.001）在不同时间评分的差异均有统计学意义,随着服药时间的延长,评分均显着下降,提示AZA和CyA药物的治疗是有效的;比较分析两组之间的疗效判定、总有效率,差异无统计学意义（均p>0.05）;比较分析两组的评分在基线和服药1、2、3、6、9月的差异均无统计学意义（均p>0.05）。3.两组的不良反应主要为肝、肾功能异常,多数为毒性较低的Ⅲ、Ⅳ级,未发生致死性的Ⅰ级不良反应,发生不良反应的患者经积极处理后均缓解,没有遗留不可逆的脏器功能障碍;比较分析两组之间的不良反应发生率、不良反应严重程度,差异无统计学意义（均p>0.05）;比较分析两组血细胞、肝功能、肾功能的变化在基线和服药1、2、3、6、9月的差异均无统计学意义（均p>0.05）。结论:AZA和CyA对GMG的免疫抑制治疗是安全、有效的,二者的有效性和安全性差异均无统计学意义,因此在临床实际工作中对于AZA和CyA在GMG的免疫抑制治疗中的选择可能是没有差别的,均可以选择。
张驰[7]（2019）在《蜂海绵骨针与脂质体系统协同作用促进透明质酸与环孢素A的经皮递送》文中研究指明本研究介绍了一种新的经皮给药技术,利用蜂海绵骨针与脂质体给药系统的协同作用,可以显着增加亲水性和疏水性大分子药物的经皮吸收。我们经由体外与体内透皮实验,证明了蜂海绵骨针与柔性脂质体可产生协同作用,大幅增加透明质酸的皮肤吸收,尤其是在皮肤深层的吸收。经蜂海绵骨针按摩后,每平方毫米皮肤表面可形成850±125个深度为48.6±13.5微米的微通道,这些微通道会持续存在120小时。在此期间,皮肤通道持续开启,完整的柔性脂质体囊泡会在皮肤深层与表层产生的水合梯度作用力的驱动下,包裹或携带大分子透明质酸,通过变形作用进入皮肤通道,将透明质酸输送到皮肤深层。在体外透皮实验中,骨针与柔性脂质体协同作用16小时后,离体皮肤的透明质酸吸收率为23.2±3.7%,是对照组的19.4±3.1倍（p<0.001）,是骨针组的3.4±0.5倍（P<0.01）以及微针+柔性脂质体组的3.6±0.6倍（p<0.01）。而且,蜂海绵骨针与柔性脂质体协同作用的给药方式可以增加所有皮层,尤其是皮肤深层的药物吸收:体外实验中骨针+柔性脂质体组的皮肤深层透明质酸吸收率高达86.8±4.1%。在体内实验中,蜂海绵骨针与柔性脂质体协同作用6小时后,小鼠皮肤的透明质酸吸收率可达8.1%±1.6%,是对照组的7.0±1.4倍（p<0.01）,柔性脂质体组的2.3±0.4倍（p<0.05）以及骨针组的2.1土0.4倍（p<0.05）。刺激性实验以及皮肤毒性试验证明了蜂海绵骨针与柔性脂质体联合作用的给药方式仅会对豚鼠皮肤造成轻微刺激,并且会在短时间内恢复正常,因此蜂海绵骨针与柔性脂质体联合作用,可安全有效的增加如透明质酸一样的亲水性大分子药物的经皮吸收。同时,我们也通过体外实验证明了蜂海绵骨针与醇质体协同作用促进环孢素A经皮递送的有效性。经过16小时的体外透皮,蜂海绵骨针与醇质体的组合药物吸收总率为32.98%±0.71%,其中活性表皮层药物吸收率为14.36%±1.44%,占药物吸收总率的43.55%±4.14%,是骨针组的1.53±0.15倍,是醇质体组的2.99±0.28倍。由此可见蜂海绵骨针与醇质体可产生协同作用,增加疏水性药物环孢素A在活性表皮层的皮肤吸收。综上所述,蜂海绵骨针既可以协同柔性脂质体,促进亲水性大分子药物的经皮吸收,也可以与醇质体共同使用,增加疏水性药物的皮肤渗透。这一全新的给药方式不仅克服了固体微针与微针贴片的固有弊端,具有使用灵活,长效促渗的优点。而且与两种技术的单独使用相比,进一步提升了药物的经皮吸收效果,为大分子药物的经皮递送提供了更加安全有效的选择。
韦晓,朱丹,汪奇峰,刘超[8]（2017）在《环孢素A与糖尿病的研究进展》文中指出环孢素A（cyclosporin A,环孢素A）是强效的免疫抑制剂,常用于抑制器官移植后的排斥反应,器官移植后新发糖尿病与免疫抑制剂的使用有关。除器官移植,环孢素A还被用于治疗其他自身免疫性疾病,例如1型糖尿病。但环孢素A对胰岛β细胞和其他多种器官有毒副作用,长期使用环孢素A会导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损伤,这也是器官移植后糖尿病（post-transplant dibetes mellitus,PTDM）的主要原因。因此在糖尿病领域环孢素A的使用需要对病情进行具体分析和仔细斟酌。
夏一萍[9]（2017）在《环孢素A在角膜上皮细胞抗真菌免疫中对Dectin-1表达的影响及机制》文中研究指明目的:探究环孢素A（Cyclosporine A,Cs A）在烟曲霉菌（Aspergillus Fumigatus,A.fumigatus）感染的人角膜上皮细胞中对Dectin-1表达的影响,并进一步探究维生素D（1,25（OH）2D3）及维生素D受体（Vitamin D Receptor,VDR）信号通路对环孢素A作用的影响。方法:Cs A预处理永生化人角膜上皮细胞（Immortalized human corneal epithelial cells,HCECs）12小时,烟曲霉菌或凝胶多糖（Curdlan）分别刺激HCECs后,应用荧光定量PCR（rt PCR）技术检测Dectin-1受体m RNA的表达,并应用Western Blot技术检测Dectin-1受体蛋白的表达;分别应用外源性1,25（OH）2D3及VDR抗体预处理HCECs1小时,再应用Cs A处理12小时,最后应用烟曲霉菌及凝胶多糖分别刺激HCECs后,应用rt PCR及Western Blot技术检测Dectin-1的表达,同时应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测不同刺激条件下炎症因子IL-1β及TNF-α的表达变化。结果:烟曲霉菌及凝胶多糖分别刺激HCECs后,Dectin-1受体m RNA及蛋白表达均显着升高,Cs A预处理后能显着抑制Dectin-1表达的升高。VDR抑制剂及Cs A预处理HCECs后,Cs A对Dectin-1表达的抑制作用与单纯应用Cs A刺激相比明显减弱,1,25（OH）2D3及Cs A预处理HCECs后,Cs A对Dectin-1表达的抑制作用与单纯应用Cs A刺激相比明显增强,炎症因子也呈现出相同的变化。结论:烟曲霉菌或凝胶多糖刺激后,Cs A能够抑制Dectin-1及下游炎症因子的表达,维生素D的活性形式1,25（OH）2D3及VDR信号通路能够调节Cs A的抑制作用。1,25（OH）2D3增强此种抑制作用而VDR抑制剂减弱此种抑制作用。
白艳艳,陈新林,张强,张金璐,罗国刚,韩建峰[10]（2017）在《环孢素A通过下调NADPH氧化酶4改善慢性脑低灌注大鼠空间记忆能力》文中指出目的观察环孢素A对慢性脑低灌注大鼠空间记忆的保护作用及其可能机制。方法将60只SD大鼠随机分为假手术组、赋形剂组以及环孢素A干预小剂量组、中剂量组和大剂量组。采用双侧颈总动脉永久结扎法制备慢性脑低灌注模型。模型制作后第46天起,假手术组和赋形剂组给予橄榄油1 ml/d灌胃,小剂量组、中剂量组和大剂量环孢素组分别给予环孢素A3 mg/kg、6 mg/kg和12 mg/kg灌胃,1次/d,连用14 d。采用Morris水迷宫实验检测空间记忆能力,采用逆转录聚合酶链反应（reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR）检测大脑皮质NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4,NOX4.）mRNA表达,免疫组化染色和蛋白质印迹法检测大脑皮质NOX4蛋白表达。结果Morris水迷宫实验显示,各环孢素组逃避潜伏期均显着短于赋形剂组（P均<0.05）。免疫组化染色显示,假手术组、赋形剂组、小剂量、中剂量和大剂量环孢素A组NOX4阳性细胞百分比分别为（4.43±0.37）%、（37.44±4.76）%、（18.05±2.91）%、（12.51±3.4）%和（11.06±1.74）%（F=262.021,P<0.001）,其中赋形剂组显着高于假手术组（P<0.01）,各环孢素A组均显着少于赋形剂组（P均<0.01）。RT-PCR显示,假手术组、赋形剂组、小剂量、中剂量和大剂量环孢素A组大脑皮质NOX4 mRNA相对表达水平分别为0.36±0.03、1.04±0.04、0.58±0.02、0.49±0.01和0.40±0.02（F=1 324.941,P<0.001）,各环孢素A组均显着低于赋形剂组（P均<0.01）。蛋白质印迹分析显示,假手术组、赋形剂组、小剂量、中剂量和大剂量环孢素A组大脑皮质NOX4蛋白表达水平分别为0.02±0.01、0.27±0.04、0.09±0.02、0.06±0.02和0.06±0.01（F=222.692,P<0.001）,各环孢素A组均显着低于赋形剂组（P均<0.01）。结论环孢素A可能通过下调NOX4改善慢性脑低灌注大鼠空间记忆能力。
二、环孢素A的神经保护作用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、环孢素A的神经保护作用（论文提纲范文）
（1）人神经干细胞移植联合环孢素A对小鼠局灶性脑缺血模型的作用（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料、试剂及仪器 |
| 1.2 小鼠脑缺血模型的制作及分组 |
| 1.3 人胚NSCs的培养及鉴定 |
| 1.4 免疫抑制剂的使用及人胚NSCs的移植 |
| 1.5 行为学评价 |
| 1.5.1 转棒实验： |
| 1.5.2 角落实验： |
| 1.6 小鼠脑梗死体积 |
| 1.7 免疫荧光染色与细胞计数 |
| 1.8 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 转棒运动时间比较 |
| 2.2 右转次数比较 |
| 2.3 脑梗死体积比较 |
| 2.4 移植核心区域人胚NSCs细胞存活数量比较 |
| 2.5 人胚NSCs细胞的迁移与分化 |
| 2.5.1 细胞的迁移： |
| 2.5.2 细胞的分化： |
| 3 讨论 |
（2）线粒体去极化在脑出血后继发性神经损伤中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 线粒体功能障碍是脑出血后神经元铁超载的主要损伤特征 |
| 2.1 Fe~(2+)诱导PC-12神经元样细胞线粒体功能障碍 |
| 2.2 线粒体Fe~(2+)超载导致线粒体氧化呼吸异常与线粒体去极化 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 线粒体Fe~(2+)内流/CypD乙酰化正反馈分子环路介导线粒体去极化 |
| 3.1 线粒体Fe~(2+)超载导致神经元线粒体膜电位去极化 |
| 3.2 CypD乙酰化介导线粒体亚铁超载导致的线粒体膜电位去极化 |
| 3.3 CypD乙酰化介导的mPTP开放促进线粒体Fe~(2+)内流 |
| 3.4 CypD乙酰化介导亚铁超载引起的线粒体功能障碍 |
| 3.5 CypD乙酰化介导亚铁超载引起的神经元死亡 |
| 3.6 讨论 |
| 3.7 小结 |
| 第四章 抑制线粒体去极化的脑出血后的神经保护作用 |
| 4.1 抑制CypD乙酰化可减少FeCl_2导致的神经元氧化应激而不影响细胞铁代谢 |
| 4.2 环孢素A治疗或CypD缺失可抑制脑出血后线粒体损伤和神经元调节性坏死 |
| 4.3 环孢素A治疗或CypD缺失可改善脑出血后神经功能 |
| 4.4 MitoQ减少脑出血后铁超载导致的OPC膜电位去极化及白质损伤 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 脑出血后线粒体损伤与氧化应激的研究进展 |
| 参考文献 |
| 研究生学习期间所发表论文 |
| 致谢 |
（3）人神经干细胞移植联合免疫抑制剂对小鼠缺血性卒中模型的疗效观察（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 实验试剂 |
| 2.2 实验器材 |
| 2.3 实验动物、分组及技术路线 |
| 2.4 人神经干细胞的制备 |
| 2.5 小鼠大脑中动脉阻塞/再灌注的制作 |
| 2.6 模型制作的评价及入组动物的筛选 |
| 2.7 行为学观察 |
| 2.8 人神经干细胞的移植与免疫抑制剂使用 |
| 2.9 小鼠脑标本免疫荧光染色 |
| 2.10 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 行为学结果 |
| 3.2 脑梗死体积 |
| 3.3 移植核心区域细胞存活数量 |
| 3.4 细胞的迁移与分化 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 神经干细胞治疗缺血性卒中的研究进展 |
| 参考文献 |
（4）补肾法联合西药治疗再生障碍性贫血的Meta分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 检索的数据库 |
| 1.2 文献纳入标准 |
| 1.3 文献剔除标准 |
| 1.4 文献检索方法 |
| 1.5 方法学质量评估 |
| 1.6 文献筛选与资料提取 |
| 1.7 统计分析方法 |
| 1.8 敏感性分析 |
| 1.9 发表偏移分析 |
| 2.结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 纳入研究的基本情况 |
| 2.3 干预措施 |
| 2.4 纳入研究的文献质量评价 |
| 2.5 Meta分析结果 |
| 2.6 发表偏移 |
| 讨论 |
| 1.中医对AA的认识 |
| 1.1 中医对AA的病因病机的认识 |
| 1.2 各医家对AA的认识 |
| 2.常用补肾中药的药理研究 |
| 3.补肾中药治疗AA的机制研究 |
| 4.环孢素的不良反应及应对策略 |
| 5.本次异质性的来源分析 |
| 6.研究过程存在的不足及总结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）GLP-1类似物对他克莫司导致的胰岛beta细胞损伤保护机制的初步探索（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、他克莫司对离体胰岛的影响 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验试剂和仪器 |
| 1.1.3 相关液体配制 |
| 1.1.4 实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 10ng/ml他克莫司干预24h对胰岛分泌的影响 |
| 1.2.2 10ng/ml他克莫司对胰岛β细胞分泌相关蛋白的影响 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、他克莫司对大鼠胰腺毒性探讨 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验仪器和试剂 |
| 2.1.3 试剂配制 |
| 2.1.4 实验方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 体重监测 |
| 2.2.2 腹腔内注射葡萄糖耐量实验(IPGTT) |
| 2.2.3 胰岛素抵抗水平比较 |
| 2.2.4 免疫组化结果 |
| 2.2.5 q RT-PCR结果 |
| 2.2.6 他克莫司和环孢素A对胰岛毒性比较 |
| 2.2.7 血药浓度的测量 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、利拉鲁肽、恩格列净对他克莫司造成的胰岛损伤的治疗作用 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 试验仪器和试剂 |
| 3.1.3 试剂配制 |
| 3.1.4 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 体重监测 |
| 3.2.2 腹腔注射葡萄糖耐量实验(IPGTT) |
| 3.2.3 取血测胰岛素含量 |
| 3.2.4 FBG、FINS和HOMA-IR结果 |
| 3.2.5 Insulin content测量 |
| 3.2.6 q RT-PCR结果 |
| 3.2.7 免疫组化结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 移植后糖尿病 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）硫唑嘌呤和环孢素A在全身型重症肌无力免疫抑制中的有效性和安全性比较研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 一、材料 |
| (一)研究对象 |
| (二)纳入标准 |
| (三)排除标准 |
| (四)主要药品 |
| 二、方法 |
| (一)收集基线资料 |
| (二)分组 |
| (三)治疗方案 |
| (四)随访 |
| (五)服药9月的疗效 |
| (六)终点事件 |
| (七)统计学处理 |
| 三、结果 |
| (一)一般资料的比较 |
| (二)有效性的比较 |
| (三)安全性的比较 |
| 四、结论 |
| 五、讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 .治疗知情同意书 |
| 附录2 .许氏临床绝对评分表 |
| 附录3 .改良的Osserman分型 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）蜂海绵骨针与脂质体系统协同作用促进透明质酸与环孢素A的经皮递送（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 皮肤与皮肤给药技术 |
| 1.1 皮肤的结构 |
| 1.2 药物与皮肤渗透 |
| 1.3 皮肤促渗技术 |
| 第二节 微针技术的研究概况 |
| 2.1 预处理微针 |
| 2.2 包衣微针 |
| 2.3 溶解微针 |
| 2.4 空心微针 |
| 2.5 海绵骨针 |
| 第三节 脂质体的研究概况 |
| 3.1 普通脂质体 |
| 3.2 柔性脂质体 |
| 3.3 传递体 |
| 3.4 醇质体 |
| 3.5 丙二醇脂质体 |
| 3.6 类脂囊泡 |
| 第四节 透明质酸应用现状 |
| 4.1 透明质酸的理化性质 |
| 4.2 透明质酸的分布 |
| 4.3 透明质酸的生物功能 |
| 4.4 透明质酸的应用 |
| 第五节 环孢素A与银屑病 |
| 5.1 银屑病概述 |
| 5.2 环孢素A的作用机理 |
| 5.3 环孢素A的经皮递送 |
| 第六节 本研究的目的和意义 |
| 第二章 蜂海绵骨针与脂质体给药系统 |
| 第一节 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 方法 |
| 第二节 结果 |
| 2.1 蜂海绵骨针的表征 |
| 2.2 脂质体的表征 |
| 2.3 蜂海绵骨针与脂质体的稳定性 |
| 第三节 讨论 |
| 第三章 蜂海绵骨针与脂质体协同作用促进大分子药物的体外经皮吸收 |
| 第一节 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 方法 |
| 第二节 结果 |
| 2.1 亲水性大分子药物透明质酸的体外透皮实验 |
| 2.2 亲脂性大分子药物环孢素A的体外透皮实验 |
| 2.3 扫描电子显微镜 |
| 2.4 经皮水分散失研究 |
| 第三节 讨论 |
| 第四章 蜂海绵骨针与脂质体协同作用促进大分子药物的体内经皮吸收 |
| 第一节 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 方法 |
| 第二节 结果 |
| 2.1 体内透皮定量实验 |
| 2.2 共聚焦显微镜 |
| 2.3 银屑病造模 |
| 2.4 银屑病小鼠皮肤病理切片 |
| 第三节 讨论 |
| 3.1 透明质酸的体内透皮实验 |
| 3.2 银屑病动物模型的建立 |
| 第五章 安全性实验 |
| 第一节 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 方法 |
| 第二节 结果 |
| 2.1 皮肤刺激性实验 |
| 2.2 皮肤病理切片 |
| 第三节 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 在学期间参加的科研项目及成果 |
| 致谢 |
（8）环孢素A与糖尿病的研究进展（论文提纲范文）
| 1 器官移植与糖尿病 |
| 1.1 器官移植后糖尿病的诊断 |
| 1.2 器官移植后糖尿病发病风险 |
| 2 环孢素A与糖尿病 |
| 2.1 环孢素A与1型糖尿病 |
| 2.2 环孢素A与胰岛素抵抗 |
| 2.3 环孢素A与β细胞功能 |
| 3 环孢素A的副作用 |
| 3.1 环孢素A的肾毒性 |
| 3.2 环孢素A的神经毒性 |
| 3.3 环孢素A的肝毒性 |
| 4 结语 |
（9）环孢素A在角膜上皮细胞抗真菌免疫中对Dectin-1表达的影响及机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验对象 |
| 1.1.2 实验主要仪器与设备 |
| 1.1.3 实验主要耗材和试剂 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 结果 |
| 2.1 环孢素 A 抑制 Dectin-1 m RNA 及蛋白的表达 |
| 2.2 环孢素 A 刺激后炎症因子 IL-1β 及 TNF-α 的表达变化 |
| 2.3 VDR 抑制剂预处理后 Dectin-1 的表达变化 |
| 2.4 VDR 抑制剂预处理后炎症因子 TNF-α、IL-1β 表达的变化 |
| 2.5 1,25(OH)2D3预处理后 Dectin-1 的表达变化 |
| 2.6 1,25(OH)2D3预处理后炎症因子 IL-1β 及 TNF-α 的表达变化 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述的参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录 |
| 致谢 |
四、环孢素A的神经保护作用（论文参考文献）
- [1]人神经干细胞移植联合环孢素A对小鼠局灶性脑缺血模型的作用[J]. 马文超,王超慧,曹凡,刘建国,孙辰婧,王志伟,戚晓昆. 中国脑血管病杂志, 2021(06)
- [2]线粒体去极化在脑出血后继发性神经损伤中的作用及机制研究[D]. 陈蔚翔. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021
- [3]人神经干细胞移植联合免疫抑制剂对小鼠缺血性卒中模型的疗效观察[D]. 马文超. 安徽医科大学, 2021(01)
- [4]补肾法联合西药治疗再生障碍性贫血的Meta分析[D]. 王蕤. 湖北中医药大学, 2020(09)
- [5]GLP-1类似物对他克莫司导致的胰岛beta细胞损伤保护机制的初步探索[D]. 高雅莉. 天津医科大学, 2020(06)
- [6]硫唑嘌呤和环孢素A在全身型重症肌无力免疫抑制中的有效性和安全性比较研究[D]. 张宁. 甘肃中医药大学, 2020(11)
- [7]蜂海绵骨针与脂质体系统协同作用促进透明质酸与环孢素A的经皮递送[D]. 张驰. 厦门大学, 2019(09)
- [8]环孢素A与糖尿病的研究进展[J]. 韦晓,朱丹,汪奇峰,刘超. 广州医药, 2017(05)
- [9]环孢素A在角膜上皮细胞抗真菌免疫中对Dectin-1表达的影响及机制[D]. 夏一萍. 青岛大学, 2017(02)
- [10]环孢素A通过下调NADPH氧化酶4改善慢性脑低灌注大鼠空间记忆能力[J]. 白艳艳,陈新林,张强,张金璐,罗国刚,韩建峰. 国际脑血管病杂志, 2017(01)