一、复方对乙酰氨基酚致过敏反应1例(论文文献综述)
吴晓平,孙晓静,李进峰[1](2021)在《复方氨酚烷胺胶囊致大疱性表皮松解型药疹》文中指出1例52岁男性患者因感冒自行服用复方氨酚烷胺胶囊(每粒含对乙酰氨基酚250 mg,盐酸金刚烷胺100 mg、马来酸氯苯那敏2 mg、人工牛黄10 mg、咖啡因15 mg)1粒,用药半日后出现背部红斑伴瘙痒。次日皮疹加重,遍及全身,累及口腔、眼睛、阴囊黏膜,并逐渐发展为大疱疹,表皮脱落,皮损面积达90%,伴轻度肝损伤和血糖升高,诊断为大疱性表皮松解坏死型药疹。经大剂量糖皮质激素、免疫球蛋白及对症支持治疗,3周后皮损基本痊愈。考虑患者的大疱性表皮松解坏死型药疹很可能与复方氨酚烷胺胶囊中的对乙酰氨基酚相关。
魏蒙蒙[2](2020)在《复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用》文中指出对乙酰氨基酚体内代谢网络分析及其在999感冒灵颗粒剂相关药代研究中的应用对乙酰氨基酚(APAP)是临床上最为常用的解热镇痛药,主要用于治疗感冒等疾病引起的发热及疼痛。虽然治疗剂量下的对乙酰氨基酚被认为是安全的,但是过量服用该药可产生具有生命危险的肝中心小叶坏死。对乙酰氨基酚的肝脏毒性与其在肝脏中的代谢密切相关,在细胞色素P450酶介导下对乙酰氨基酚氧化产生超活跃代谢物中间体N-acetyl-p-benzoquinone imine(NAPQI),随后NAPQI与细胞中蛋白上的半胱氨酸基团共价结合形成对乙酰氨基酚-蛋白结合物,这是对乙酰氨基酚产生毒性的重要环节。在治疗剂量下对乙酰氨基酚的用药安全依赖其体内多种代谢途径的协调配合,这些代谢途径围绕对乙酰氨基酚和NAPQI所形成的网络包括:保护性代谢(限制NAPQI的生成)和解毒性代谢(淬灭生成的NAPQI)两个部分。保护性代谢主要包括对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合反应、硫酸酯结合反应、羟基化反应及其后续代谢反应;解毒性代谢主要是NAPQI与谷胱甘肽的结合反应及其后续代谢反应。对乙酰氨基酚肝毒性的产生与上述代谢网络的失调和破坏密切相关,造成NAPQI的产生过多(因过量用药和/或因保护性代谢缺陷)和对其解毒不足(因谷胱甘肽耗尽)。深入研究对乙酰氨基酚肝毒性对于拓展人们研究药源性肝脏毒性的思路和手段具有积极的意义,全面分析对乙酰氨基酚体内代谢网络是开展该研究的一项关键技术,为此我们建立了全面分析对乙酰氨基酚体内代谢网络的方法,并确定了最佳的样品选择。首先,通过文献查阅确定了 10种对乙酰氨基酚体内代谢物(六种保护性代谢物和四种借毒性代谢物)作为分析方法的被测化合物,其中六种保护性代谢物为:对乙酰氨基酚-4-O-硫酸酯结合物(M1)、对乙酰氨基酚-4-O-葡萄醛酸结合物(M2)、3-羟基对乙酰氨基酚(M3)及M3的后续代谢物3-羟基对乙酰氨基酚硫酸酯结合物(M3-1)、3-羟基对乙酰氨基酚葡萄醛酸结合物(M3-2)和甲基化3-羟基对乙酰氨基酚(M3-3);四种解毒性代谢物为:对乙酰氨基-3-谷胱甘肽结合物(M4)及其后续代谢物对乙酰氨基-3-半胱氨酸结合物(M4-1)、硫甲基3-嗪-对乙酰氨基酚(M4-2)和3-N-乙酰-半胱氨硫酰-对乙酰氨基酚(M4-3)。利用液质联用技术建立了一同检测对乙酰氨基酚(原形化合物)及这10种代谢物的生物样品分析方法,该方法灵敏可靠。通过大鼠实验获取给药后不同时间点的血浆、尿和胆汁样品,大鼠通过灌胃给药对乙酰氨基酚和999感冒灵颗粒剂(一种含对乙酰氨基酚的中药化药复方制剂)。通过分析给药后的上述大鼠样品,比较对乙酰氨基酚及其两部分代谢的各种代谢物在血浆、尿和胆汁三种样品中的出现情况,以确定能够全面反映对乙酰氨基酚代谢网络的生物样品,进而比较999感冒灵颗粒剂给药与对乙酰氨基酚单体给药后对乙酰氨基酚代谢的异同。在本项研究中,我们建立一种能够一同检测对乙酰氨基酚及其10种代谢的分析方法,该分析方法可用于分析上述三种大鼠样品。研究结果表明,对乙酰氨基酚给药后大鼠血浆中主要检测出对乙酰氨基酚原形化合物和5种保护性代谢物(其中主要代谢物为:M1和M2),但解毒性代谢物浓度很低;胆汁样品能全面反映对乙酰氨基酚原形化合物及其两部分代谢物(共9种,其中主要代谢物是:M1、M2、M4及其后续代谢物M4-1);尿样品中检测出的物质有:对乙酰氨基酚原形化合物和5保护性代谢物(其中主要代谢物是:M1和M2),解毒性代谢物的浓度虽低于保护性代谢物的浓度,但前者也易于在尿中检测(其主要代谢物有:M4-2和M4-3,均为M4的后续代谢物)。上述结果提示:大鼠血样不是能够全面反映对乙酰氨基酚代谢网络的理想样品,大鼠胆汁虽能全面反映对乙酰氨基酚代谢网络,但这种样品难以在临床试验中从人体受试者上获取是其欠缺,大鼠尿样也能和胆汁样品一样全面反映对乙酰氨基酚代谢网络,考虑到从人体受试者上的可获取性,尿样可能是未来开展对乙酰氨基酚人体实验的理想样品。另外,研究结果还表明:给药999感冒灵颗粒剂后,对乙酰氨基酚的大鼠药代动力学特征及其体内代谢与给药对乙酰氨基酚单体相似,提示999感冒灵颗粒剂中的中药成分对复方中的对乙酰氨基酚的体内代谢可能影响有限(即:药代性质的中药-对乙酰氨基酚相互作用有限),该结果还需通过进一步开展人体药物相互作用研究及999感冒灵颗粒剂中的多成分药代动力学研究来确认。如果999感冒灵颗粒剂中不存在这种药代性质的药物相互作用,那么999感冒灵颗粒剂不会因为含有复杂的中药成分而需对其所含的对乙酰氨基酚的用药方案做出调整(即:可参考对乙酰氨基酚单体的用药方案来安全用药)。血浆中十种香豆素和黄酮类化合物一同检测方法及其在补骨脂提取物药代研究中的应用香豆素黄酮类成分是中药补骨脂中的与其药效相关的活性成分,为了开展补骨脂的多成分药代动力学研究和安全性研究,我们应用液相色谱-质谱联用技术,建立了一种能够灵敏、快速一同检测给药后比格犬血浆样品中补骨脂十种化合物(补骨脂素、异补骨脂素、5,7,4’-三羟基黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、补骨脂宁、新补骨脂异黄酮、补骨脂甲素、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂苷、异补骨脂苷)的定量分析方法,并围绕专属性、准确性、精密度、定量线性范围、样品前处理回收率、基质效应和样品中化合物稳定性等对新建分析方法进行了可靠性考察。利用该方法分析了灌胃给药补骨脂水提物(2 g/kg)后比格犬血浆样品中的上述十种化合物浓度、计算相关药代参数,以验证方法的适用性。在建好的分析方法中,血浆样品用乙腈沉淀除去蛋白,色谱分离在Waters HSS-T3色谱柱上利用一个8.5 min的梯度洗脱方法实现,并利用串联质谱检测化合物;该分析方法的各项性能符合要求。上述十种化合物在补骨脂提取物中的含量分别为:391、288、36.8、3.66、2.27、23.2、8.36、5.09、22800 及 12000 ng/mg。研究表明,灌胃给药补骨脂提取物后,上述十种化合物在血浆样品中均被检测到,补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷和异补骨脂苷的系统暴露较其他化合物显着,其给药后达峰时间(Tmax)为 1.9~5.7 h、达峰浓度(Cmax)为 383~3613 ng/mL、半衰期(t1/2)为2.5~4.8 h。其余六个暴露较弱的化合物的Tmax为1.9~5.0 h、Cmax为1~20 ng/mL、t1/2 为 3.0~7.3 h。
解鑫赫[3](2020)在《儿童药物性肝损伤单中心横断面研究》文中进行了进一步梳理目的:1.探讨儿童药物性肝损伤(DILI)临床诊疗现状,分析引起儿童DILI的药物特点及其病例的临床特点,为儿童DILI临床诊疗提供参考资料,以期增强临床医师对儿童DILI的认识与诊疗水平。2.探讨DILI发病与服药剂量相关的典型肝毒性药物——对乙酰氨基酚(APAP)使用过程中家长所存在的认知误区,并分析其影响因素,为降低APAP所致肝损伤的风险提供数据支持,为儿童合理用药健康宣教提供理论依据。方法:1.通过山西省某三甲医院的医院信息系统(HIS),收集2017年1月1日至2019年7月31日间诊断为药物性肝损伤的儿童病例,利用RUCAM量表进一步筛选病例,对患儿病历资料按“基础资料、临床表现、用药记录、肝功能生化检查指标值、DILI的干预及其预后”等五个方面进行数据收集。参考2015版《药物性肝损伤诊治指南》分型判断标准,为适应儿童病例特点,对R值计算公式(“R=[ALT实测值?(ALT ULN)]/[ALP实测值?(ALP ULN)]”)进行改良,将碱性磷酸酶(ALP)替换为γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT),根据R值计算结果对DILI病例进行分型。根据DILI临床分型、严重程度、疑似药物类别对病例进行分组,对病例的临床特点进行综合分析。2.通过收集国内外APAP认知调查的相关文献、多国儿童发热诊疗管理指南及APAP药品说明书,针对APAP用药过程中可能引起DILI的风险环节设计调查问卷,设计问卷条目池,并由课题组专家及成员审核问卷内容,最终形成包含25个条目的问卷。根据问卷条目数的510倍确定问卷样本量,并考虑10%的失访率,最终确定样本量范围为138275,进行为期1个月的调查。本次研究的问卷分为纸质版与电子版两种形式。纸质版问卷在山西省某三级甲等医院门诊大厅内进行调查,而电子版依托于“问卷星”电子问卷平台,以微信链接方式进行转发,将两种调查方式相结合,严格纳入、排除标准对山西省内家长进行调查,了解山西省APAP儿童用药认知现状。结果:1.62例儿童药物性肝损伤病例分析结果1.1经HIS系统收集儿童肝功能异常的病例986例,其中诊断为DILI的病例70例,根据RUCAM进一步筛选,共收集儿童DILI病例62例。1.2儿童DILI病例中男女比例约为1.7:1,平均年龄为(4.178±1.407)岁,平均体重为(19.056±14.410)kg。1.3按临床分型进行分组,肝细胞损伤型29例、混合型4例、胆汁淤积型5例,肝功能生化检查异常24例;按不同严重程度进行分组,轻、中、重度肝损伤分别为51、3、5例,急性肝衰竭3例。按不同分型、严重程度比较各组间性别、年龄、体重的差异,其差异无统计学意义(P>0.05)。1.4为观察改良后的R值公式对各分型区分度,对肝功能生化指标值进行组间比较,结果显示“肝细胞损伤型”与“混合型”组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)高于“肝功能生化检查异常”组,“混合型”与“胆汁淤积型”组的γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)高于“肝细胞损伤型”与“肝功能生化检查异常”组,“混合型”组的直接胆红素(DBIL)与碱性磷酸酶(ALP)均高于“肝功能生化检查异常”组,以上结果的差异均具有统计学意义(P<0.05)。1.5临床表现中,出现频率较高的5种分别为食欲欠佳、发热、皮疹、瘙痒、皮肤黄染。1.6导致DILI可疑药品中,常见的三类药物依次为抗感染药物29例(46.77%)、抗肿瘤药物14例(22.58%),神经系统用药4例(6.45%),前两类药物所致肝损伤严重程度多为轻度,而后者所致肝损伤多为重度;解热镇痛与抗风湿药所导致的肝损伤的2例患儿(3.23%),其肝损伤严重程度均为重度及以上。APAP作为解热镇痛药中的典型肝毒性药物,4例患儿与服用该药相关(包括复方氨酚那敏颗粒服药过量病例),其中3例为急性肝衰竭病例。1.7 62例儿童DILI病例的预后情况较好,痊愈21例、好转40例、1例未愈、无死亡病例;保肝治疗有效治愈率为98.31%。2.APAP儿童用药行为与风险认知调查结果2.1共收集纸质版问卷143份,电子版问卷113份,剔除无效问卷7份,共回收有效问卷249份,有效回收率为97.27%。调查对象多为城镇居民196名(78.71%),196位家长(78.72%)为“大专或本科”及以上学历。2.2 APAP用药行为方面调查结果显示,常见的7种感冒药与退烧药中,使用频率较高的三种药品分别为布洛芬混悬液157例(63.05%)、小儿氨酚黄那敏颗粒134例(53.82%)、对乙酰氨基酚混悬滴剂85例(34.14%)。药品说明书内容关注情况的结果显示,249位家长主要关注“一次服药剂量”(83.13%)与“每天服药最大剂量”(59.84%),而“药品所含药物成分”(34.94%)与“药品主要成分含量”(22.09%)关注人数相对较少。经单因素方差分析进一步发现,“文化程度”与“从事职业”为说明书关注情况的影响因素。2.3在APAP用药知识方面,249为家长在用药基本知识方面的平均知晓率达75.34%,且城镇居民得分高于农村居民(P<0.05)。但关于APAP复方制剂辨识结果显示,29位(11.65%)能准确识别1种APAP复方制剂,29位(11.65%)能识别2种,24位(9.64%)能准确识别3种,仅14位家长(5.62%)能识别出4种及以上含APAP复方制剂;249位家长中,111位家长(44.58%)误认为布洛芬混悬液中含APAP。进一步分析发现,文化程度、从事职业为辨识能力的影响因素,其中,“大专或本科及以上学历”、“医务工作者”及“教师与专业技术工作者”的得分水平在各组人群中相对较高,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.儿童DILI病例的临床分型以肝细胞损伤型为主,其临床症状多表现为食欲欠佳、发热、皮疹、瘙痒、黄染。RUCAM的设计并不完全契合于儿童人群,在临床诊断中,RUCAM作为一种评估工具在可以为儿童DILI的诊断提供参考,但病例的确诊仍依赖于临床医师的经验判断。抗菌药物、抗肿瘤药物为儿童中引起DILI的常见药物,肝损伤程度相对较轻、潜伏期较短。而APAP作为儿童中引起急性肝衰竭的代表药,医务人员及家长仍需警惕其用药风险。2.家长们普遍能够意识到药物说明书的重要性,但城镇与农村用药基本知识仍存在一定差距,且文化程度、从事职业也是主要的影响因素。大部分家长都能关注到说明书的用法用量,但关注药品所含成分的家长较少。在辨识APAP复方制剂时,家长主要根据用药经验进行判断,能准确了解药品成分的家长较少。为保障儿童用药安全,医务人员需发挥专业优势,对家长进行用药指导,并深入基层对更多家长进行用药宣教,增强家长合理用药意识,以减少不合理用药行为的出现,降低用药风险。
田阳阳[4](2020)在《五种中西药复方制剂致小鼠肝损伤的研究》文中指出目前,中西药复方制剂在我国的使用比较普遍,但是由于其成分较为复杂,使用的过程中也出现了一些问题。近年来,国家食品药品监督管理总局不断发布关于中西药复方制剂的不良反应信息通报,2010年09月19日发布(第32期)关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性问题;2013年03月04日发布(第53期)关注中西药复方制剂珍菊降压片的用药风险;2015年6月26日发布(第67期)《关注中西药复方制剂的用药风险》,通报中西药复方制剂感冒清片(胶囊)及脑络通胶囊的不良反应;2016年10月19日《药品不良反应信息通报》(第71期)发布《关注新复方大青叶片的用药风险》。在上述药品不良反应信息通报中,涉及到的中西药复方制剂包括维C银翘片、感冒清片、珍菊降压片、新复方大青叶片以及脑络通胶囊。其中,维C银翘片、感冒清片和新复方大青叶片中均含有对乙酰氨基酚成分,且均在《药品不良反应信息通报》中提示肝损伤风险。维C银翘片:约0.5g/片,含对乙酰氨基酚105mg;感冒清片:0.22g/片,含对乙酰氨基酚12mg;新复方大青叶片:0.32g/片,含对乙酰氨基酚75mg。对乙酰氨基酚是目前应用最广泛的解热镇痛药,但该药过量使用可引起肝细胞毒性,导致肝脏损伤。嘌呤受体具有很多且复杂的生物学作用,并且在很多疾病中的调节中扮演着十分重要的角色。嘌呤受体分为Pl受体(腺苷作用的受体)和P2受体(ATP及其类似物作用的受体)两大类。P1受体即为腺苷受体(adenosine receptors,ARs),腺苷受体在机体内的很多器官和组织都发挥着非常重要的作用。ARs广泛存在于肝细胞,在肝病的发病机制中发挥不可忽视的作用。本课题组前期研究表明,腺苷A1R、A2AR共同参与了对乙酰氨基酚致药物性肝损伤过程。我们推测含对乙酰氨基酚成分的中西药复方制剂致肝损伤的作用机制也可能与腺苷受体有关。检索相关文献发现,对相关的中西药复方制剂的研究多集中在其成分分析和质量控制,对其肝毒性的研究相对缺乏。需要对相关中西药复方制剂导致的药物性肝损伤有更深刻的认识,对其肝毒性更深刻的认识,有利于在相关中西药复方制剂的应用过程中更好的确定安全给药天数。相关中西药复方制剂肝毒性和给药天数相互关系及相关受体表达量的研究,为进一步探索相关中西药复方制剂肝毒性和其机制打下基础,其相关受体可能成为治疗相关中西药复方制剂所致的肝损伤的一个有效的潜在治疗靶点。为探索有效预防和治疗相关中西药复方制剂所致的肝损伤提供新的思路,具有广阔的前景和重要的社会价值。目的:探讨维C银翘片、感冒清片、新复方大青叶片等五种中西药复方制剂致小鼠肝脏损伤的作用及部分机制。方法:将180只6-8周龄昆明小鼠随机分为6组,每组30只,分别为空白组、感冒清片组、脑络通胶囊组、维C银翘片组、新复方大青叶片组以及珍菊降压片组。除空白组外,其他各组每天按照体质量给人用剂量的9.1倍的每日用药量,空白组给予等量的生理盐水,每组都为单次灌胃给药。分别在给药后的第7天、第15天和第30天,每组随机取10只小鼠,称重后眼眶取血和剖腹取肝脏,记录小鼠体质量和肝脏重量。血液处理处理后检测其血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)和总胆汁酸(TBA)指标水平,HE染色法观察其肝脏组织病理变化情况,根据其血清指标水平和肝脏组织病理切片情况,选取可能对肝脏有较明显损伤的给药组别进行下一步实验。用Western blot法检测对肝脏有较明显损伤的给药组,在给药后第7天、第15天和第30天后的肝组织中腺苷A1受体(A1R)、A2A受体(A2AR)的表达情况发生怎样的变化;免疫组化法(ICH)观察对肝脏有较明显损伤组和空白组,比较给药30天后肝组织腺苷A1受体(A1R)、A2A受体(A2AR)的表达情况。结果:与空白组相比较,感冒清片组、脑络通胶囊组和珍菊降压片组给药第7天、第15天和第30天后,维C银翘片组和新复方大青叶片组给药第7天和第15天后,肝指数的比较,差异无统计学意义;血清指标AST、ALT、AKP及TBA表达水平,差异无统计学意义。且肝组织病理切片染色后观察,肝组织均未见明显损伤。与空白组相比较,维C银翘片组给药30天后和新复方大青叶片给药30天后,肝指数差异有统计学意义(P<0.05),AST、ALT、AKP及TBA表达明显增加(P<0.05)且HE染色显示肝组织损伤较明显。维C银翘片组和新复方大青片组,肝组织中腺苷A1受体(A1R)和A2A受体(A2AR)的表达在给药第7天、第15天和第30天依次增高。与空白组相比较,维C银翘片组和新复方大青叶片组给药30天后肝组织中腺苷A1受体(A1R)、A2A受体(A2AR)表达水平明显增高(P<0.05)。结论:中西药复方制剂维C银翘片组和新复方大青叶片组给药30天后,对KM小鼠肝脏有明显损伤,其损伤可能与肝组织中腺苷A1受体(A1R)、A2A受体(A2AR)的表达增高有关。
张凯歌[5](2020)在《药物性肝损伤的临床分析》文中研究说明研究背景肝脏是人体最大的代谢器官及解毒器官,易受到进入人体的各种药物和(或)代谢产物的损伤。药物性肝损伤(drug-induced liver injury简称DILI)是指人体在使用药物过程中,由于药物或其活性代谢物引起的对肝脏的直接毒性作用或肝脏对药物及其代谢产物的特异质反应所导致的肝功能损害或异常所导致的疾病[1]。近年来,随着我国经济水平发展迅速,不同种类的新药不断上市,各种膳食补充剂、保健品、减肥药种类层出不穷,并且人们越来越关注自身健康问题,不规范用药问题比较普遍,从而导致DILI发病率呈逐年增加的趋势。目的通过对本院近11年DILI患者住院资料进行回顾统计分析,总结其临床发病特点,以期临床医生加强对DILI的认识及提高对此病的诊疗水平。资料与方法收集2009年1月-2019年12月在大连医科大学附属第一医院病历首页诊断为“药物性肝损伤”、“药物性肝炎”、“药物性肝损害”的287例住院患者,对其临床发病特点进行分析,记录患者年龄、地域、性别、基础疾病、不良生活习惯、住院及发病时间、用药情况、临床表现、实验室检查、临床类型、严重程度分级、RUCAM评分、治疗及预后,并对部分指标进行统计学分析。结果1.一般资料:本组纳入的287例DILI患者中,男性83例,女性204例,男女之比:1:2.5,女性DILI发病率高于男性。最大年龄79岁,最小年龄11岁,平均年龄49.34±14.63,其中40-59岁136例(47.4%)占DILI主要年龄段,其中女性98例(72.1%)。DILI住院天数最短1天,最长42天,平均住院天数12.58天。城市患者248例(86.4%),男性72例(29.0%),女性176(71.0%)例,农村患者39例(13.6%),男性11例(28.2%),女性28例(71.8%),城市与农村DILI女性发病率均高于男性,城市发病率高于农村,城乡区域与性别之间差异无统计学意义(P>0.05)。2.DILI患者不良生活习惯及基础疾病:吸烟:31例(10.8%),饮酒:15例(5.2%),高血压:51例(17.8%),糖尿病:15例(5.2%),冠心病:13例(4.5%),肝炎(既往及现患):21例(7.3%),脂肪肝:35例(12.2%)过敏史:22(7.7%).过敏药物主要是:青霉素、头孢类抗生素及磺胺类药物。3.发病时间:大多数患者用药后发病时间主要集中在5-90d:216例(75.3%)。4.可疑药物:导致DILI药物中排前5位的分别是:中药及中成药、抗生素、感冒药、抗肿瘤药、保健品,其中中药及中成药居首位,主要以何首乌、土三七类成分药物为主;抗生素主要以青霉素、头孢类药物及抗真菌药物为主;感冒药主要以对乙酰氨基酚成分药物为主。5.临床表现、分型、分级及评分:本组病例中DILI临床表现主要是黄疸,其次是食欲减退、乏力、恶心、呕吐等消化道症状表现,23.0%患者无临床症状。287例DILI患者中以肝细胞型最常见,共249例(86.8%),胆汁淤积型:13例(4.5%),混合型:25例(8.7%),中药引起的DILI中肝细胞型148例(86.0%),胆汁淤积型8例(4.7%),混合型16例(9.3%);抗生素引起的药物性肝损伤中肝细胞型43例(81.1%),胆汁淤积型3例(5.7%),混合型7例(13.2%);感冒药引起的药物性肝损伤中肝细胞型36例(76.6%),胆汁淤积型3例(6.4%),混合型8例(17.0%);中药、抗生素、感冒药引起DILI均主要以肝细胞型为主,中药引起DILI肝细胞型占比率较大;中药、抗生素、感冒药与肝细胞分型之间差异无统计学意义(P>0.05)。血清实验室检查结果ALT、AST、ALP、GGT、INR、PT、EO与肝细胞分型具有显着性差异(P<0.05),有统计学意义。住院天数、年龄、ALB、TB、WBC、性别与肝细胞分型差异无统计学意义(P>0.05)。287例DILI损伤程度分级主要是1级:191例(66.6%)为主,大多数损伤程度较轻,其中中药、抗生素、感冒药与药物性肝损伤分级差异无统计学意义(P>0.05)。依据DILI RUCAM评分系统,6分以上比率较高,达253例(88.2%),中药、抗生素、感冒药与药物性肝损伤评分差异无统计学意义(P>0.05);2例行肝脏穿刺活检提示药物性肝损伤。6.治疗及转归:DILI一经诊断立即停药,给予保肝、降酶、去黄及人工肝、血浆置换治疗后,肝功能指标不同程度的好转:临床转归分为:好转、治愈、未治愈、死亡,本研究287例DILI患者中,经过积极治疗,好转275例(95.8%),治愈7例(2.4%),未治愈4例(1.0%),死亡1例(0.3%),经过治疗后大多预后良好,将好转、治愈归为预后可282例(98.3%),未治愈、死亡归为预后不佳5例(1.7%),预后可与预后不佳两组与性别、年龄、用药(联合、单一)无统计学差异(P>0.05)。其中1例死亡患者有服用保健品国珍松花粉服及中药药膏史,临床类型为肝细胞型。结论1.DILI患者中40-59岁中老年最多见,女性发病率高于男性。2.城市与农村DILI女性发病率均高于男性,城市发病率高于农村(可能对该病认识及医疗条件有关),城乡区域与性别之间差异无统计学意义(P>0.05)。3.导致DILI药物中排前5位的分别是:中药及中成药、抗生素、感冒药、抗肿瘤药、保健品,其中中药及中成药居首位,主要以何首乌、三七类成分药物为主;抗生素主要以青霉素、头孢类药物及抗真菌药物为主;感冒药主要以对乙酰氨基酚成分药物为主。4.中药、抗生素、感冒药引起DILI与肝细胞分型、分级、评分之间无明显相关性。5.287例DILI患者中以肝细胞型最常见,共249例(86.8%),胆汁淤积型:13例(4.5%),混合型:25例(8.7%),占比少,肝细胞型主要以ALT、AST升高为主,恶心、呕吐或无明显症状发病率高;胆汁淤积型主要以ALP、GGT升高为主,黄疸(皮肤黏膜黄、尿黄)发病率高;混合型是以上指标都升高,临床表现兼有肝细胞型及胆汁淤积型症状。6.绝大多数DILI患者治疗效果良好。
兰露露,刘东,张程亮,任秀华[6](2020)在《2014~2018年湖北省对乙酰氨基酚不良反应报告回顾性分析》文中研究说明目的:探究对乙酰氨基酚(APAP)所致不良反应(ADR)的特点,为临床安全用药提供参考依据。方法:采用回顾性研究方法,对2014~2018年湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心收集的179份APAP所致ADR报告的上报单位、ADR类型与关联性评价、患者性别年龄、ADR发生时间、ADR累及系统-器官及所涉及的临床症状和转归、药物剂型与联合用药情况等进行统计分析。结果:179份ADR主要来自药品经营企业和医疗机构上报,关联性评价为"可能"的报告比例最高。一般的ADR有156例(87.15%),严重的ADR有13例(7.26%),新的ADR有10例(5.59%),新的严重的ADR有1例(0.56%)。患者男女比例为1.43∶1,年龄主要分布在0~10岁(35.20%);ADR多在用药1~2 d发生(87.15%),累及多个系统-器官,主要为皮肤及附件损害、胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、全身性系统损害等;导致ADR的APAP剂型以片剂(62.01%)和栓剂(22.35%)为主。174例ADR患者经停药或积极对症处理后治愈或好转。结论:APAP所致ADR主要以皮肤及附件损害和胃肠系统损害为主,长期或者过量使用可产生严重皮肤反应和肝肾功能损害,临床应密切监测患者用药情况,给予相应处理措施,保证患者用药安全。
李春伢,兰静,宗政涛,陈再新[7](2019)在《对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性研究进展》文中进行了进一步梳理近年来,欧盟因为对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性问题已经暂停其在欧盟国家的销售,目前国内对于对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性罕见报道。结合对乙酰氨基酚缓释制剂的发展历史,对正常剂量和过量使用对乙酰氨基酚缓释制剂、曲马多-对乙酰氨基酚复方缓释制剂的安全性和药动学参数等方面进行详细论述,为含对乙酰氨基酚的缓释制剂的安全性评价和合理应用提供参考。
赵学刚[8](2019)在《氨酚羟考酮胶囊的制备工艺与一致性评价研究》文中进行了进一步梳理目的:本课题研究氨酚羟考酮胶囊的制备工艺、氨酚羟考酮胶囊的质量控制方法及稳定性研究、氨酚羟考酮胶囊人体生物等效性试验,研究其人体相对生物利用度,评价人体生物等效性,为临床用药提供参考。方法:参考马林克罗制药有限公司生产的氨酚羟考酮胶囊(商品名:泰勒宁)处方,对使用的辅料进行原辅料相容性试验,使用与参比制剂处方中基本一致并且相容性良好的辅料进行处方筛选,考察对乙酰氨基酚的粉碎工艺及粒度,通过重量法测定处方中主要辅料玉米淀粉的含量,考察粘合剂的种类,润滑剂、助流剂、抗氧剂、表面活性剂的用量,确定优化处方和工艺,然后由小试、中试、大生产逐步放大批量,对自制制剂和参比制剂进行对比研究。参考国内外药典相关质量标准、ICH指导原则,建立本品对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮有关物质检查方法,并对溶出度、含量测定、有关物质检查方法进行验证,同时对样品进行稳定性考察。建立LC-MS/MS法测定体内羟考酮、对乙酰氨基酚血药浓度检查方法,进行方法学验证。采用单中心、开放、随机、自身交叉对照,22例受试者分别服用自制的氨酚羟考酮胶囊与美国马林克罗制药公司生产的氨酚羟考酮胶囊(商品名:泰勒宁),进行血药浓度测定,研究其人体相对生物利用度,考察两制剂的人体生物等效性。结果:原辅料相容性良好,采用优化工艺生产的氨酚羟考酮胶囊颗粒密度大,流动性好,装量差异小,崩解迅速,工艺重现性好。自制制剂和参比制剂有关物质杂质谱及含量基本一致,溶出行为基本一致,产品质量稳定、均一。建立了对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮有关物质检查方法,有关物质检查、溶出度检查、含量测定方法专属性强,灵密度高,准确度、精密度、耐受性良好;影响因素试验、加速试验、长期稳定性考察,表明该工艺生产的产品稳定、均一、质量可控,为氨酚羟考酮胶囊质量控制和产品有效期的制定提供了依据。建立了LC-MS/MS内标法测定健康受试者血浆中羟考酮浓度方法,HPLC内标法测定健康受试者血浆中对乙酰氨基酚浓度方法,血浆中内源性物质及其它物质均不干扰样本峰和内标峰,专属性良好,灵敏度、准确度、批内和批间精密度均符合要求,该方法符合生物样本分析要求;经双向单侧t检验,羟考酮和对乙酰氨基酚的ln(AUC0-16h)和ln(AUC0-?)[1-2α]置信区间分别为92.3%106.4%、98.4%107.3%和92.4%106.3%、98.0%106.9%,在80%-125%范围内;羟考酮和对乙酰氨基酚的ln(Cmax)[1-2α]置信区间分别为84.9%110%和87.8%110.7%,在80%125%范围内,说明两制剂具有生物等效性,自制制剂与参比制剂羟考酮和对乙酰氨基酚相对生物利用度F分别为(101.1±19.94)%和(103.5±11.94)%,符合生物利用度要求,两制剂具有生物等效性。结论:氨酚羟考酮胶囊制备工艺重现性好,生产的产品安全、有效、稳定、均一、质量可控,自制制剂和参比制剂体外质量基本一致,体内生物等效。
郝运,张建新,王正强,李鹏霄,程浩[9](2019)在《对乙酰氨基酚片致过敏反应1例》文中研究说明患者,男,18岁,1 d前因头痛自行口服对乙酰氨基酚片(辽宁鑫善源药业有限公司生产,国药准字 H21020587)0.5 g,1 h后突然感觉双上肢瘙痒不适,未予重视。8 h后患者再次口服对乙酰氨基酚片0.5 g,10 min后双上肢瘙痒感加重,同时双下肢也出现瘙痒感,30 min后四肢出现红斑,伴心悸、烦躁,遂来就诊。患者既往体健,自述有青霉素过敏史,头痛期间未服用其他药物,有口服对乙酰氨基酚片出现瘙痒性皮疹病史,均自行缓解。体格检查
刘秀书[10](2017)在《1例对乙酰氨基酚导致的严重粒细胞缺乏症病例分析》文中进行了进一步梳理目的:分析并探讨本院1例对乙酰氨基酚导致的严重粒细胞缺乏症、血小板和白细胞降低发生的原因,为临床用药提供参考。方法:报道1例对乙酰氨基酚导致严重粒细胞缺乏症,同时对对乙酰氨基酚不良反应的文献进行分析,通过临床表现和文献分析推测其不良反应发生的原因。结果:对乙酰氨基酚导致严重粒细胞缺乏症、血小板和白细胞降低的可能性比较大。结论:对乙酰氨基酚引起药源性粒细胞缺乏、血小板、白细胞降低发生概率小,但因其是非处方药物,应用率高,应引起临床药师、医师及患者警惕,为临床提供合理的用药方案,最大程度地保障患者的用药安全。
二、复方对乙酰氨基酚致过敏反应1例(论文开题报告)
(1)论文研究背景及目的
此处内容要求:
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景,再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题,并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例:
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
(2)本文研究方法
调查法:该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法:用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法:通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法:通过调查文献来获得资料,从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法:依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法:对研究对象进行“质”的方面的研究,这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法:通过具体的数字,使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法:运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法:这是社会科学用来分析社会现象的一种方法,从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法:通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、复方对乙酰氨基酚致过敏反应1例(论文提纲范文)
(2)复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用(论文提纲范文)
摘要 |
Abstract |
缩略词表 |
前言 |
第一章 文献综述 |
第一节 对乙酰氨基酚肝毒性、代谢研究进展及999感冒灵颗粒药效、中西药配伍研究进展 |
1 对乙酰氨基酚肝毒性及代谢研究进展 |
1.1 对乙酰氨基酚临床应用广泛 |
1.2 对乙酰氨基酚的肝毒性 |
1.3 对乙酰氨基酚的代谢 |
1.4 代谢与对乙酰氨基酚肝毒性的关系 |
1.5 对乙酰氨基酚代谢研究的不足 |
2 999感冒灵颗粒剂功效及中西药配伍用药 |
2.1 999感冒灵的功效及临床应用 |
2.2 感冒灵中中、西药组分配伍用药 |
第二节 补骨脂化学成分、药理作用、毒性及药代动力学特征研究进展 |
1 化学成分 |
1.1 香豆素类 |
1.2 单萜酚类 |
1.3 黄酮类 |
1.4 苯并呋喃类 |
2 药理作用及临床应用 |
2.1 雌激素样作用 |
2.2 抗肿瘤 |
2.3 抗炎 |
2.4 抗菌 |
2.5 中枢神经系统作用 |
2.6 抗感染 |
2.7 抗过敏 |
2.8 抗抑郁 |
3 毒性 |
3.1 肝毒性 |
3.2 肾毒性 |
3.3 生殖毒性 |
3.4 发育毒性 |
4 临床上报道的其它不良反应 |
5 药代动力学特征 |
5.1 胃肠道吸收 |
5.2 分布 |
5.3 代谢 |
5.4 排泄 |
6 药物-药物相互作用 |
第二章 分析对乙酰氨基酚体内代谢网络及其在999感冒灵颗粒剂相关药代研究中的应用 |
第一节 生物样品中APAP和其相关代谢物分析方法的建立及其方法学验证 |
1 实验部分 |
1.1 试验材料 |
1.2 检测条件 |
1.3 溶液配制 |
1.4 血浆样品前处理 |
1.5 方法学验证 |
1.6 数据处理 |
2 实验结果 |
2.1 大鼠血浆样品中APAP及其代谢物浓度测定方法的可靠性考察 |
3 小结与讨论 |
第二节 大鼠体内对乙酰氨基酚代谢网络的分析 |
1 试验材料与方法 |
1.1 试验材料 |
1.2 分析条件 |
1.3 样品前处理 |
2 实验方法 |
2.1 大鼠药动学实验 |
2.2 大鼠尿排泄动物实验 |
2.3 大鼠胆汁排泄实验 |
2.4 数据处理 |
3 实验结果 |
3.1 大鼠药动学实验结果 |
3.2 大鼠尿排泄实验结果 |
3.3 大鼠胆汁排泄实验结果 |
4 小结与讨论 |
第三节 大鼠给药999感冒灵颗粒剂后体内对乙酰氨基酚代谢网络分析 |
1 试验材料与方法 |
1.1 试验材料 |
1.2 分析条件 |
1.3 样品前处理 |
2 实验方法 |
2.1 给药溶液配制 |
2.2 大鼠血浆药动学实验 |
2.3 大鼠尿排泄实验 |
2.4 大鼠胆汁排泄实验 |
2.5 数据处理 |
3 实验结果 |
3.1 大鼠血浆药动学实验结果 |
3.2 大鼠尿排泄实验结果 |
3.3 大鼠胆汁排泄实验结果 |
4 小结与讨论 |
第三章 血浆中十种香豆素和黄酮化合物-同检测方法及其在补骨脂提取物药代研究中的应用 |
第一节 生物样品中补骨脂10个成分分析方法的建立及其方法学验证 |
1 材料 |
1.1 药材和试剂 |
1.2 仪器与检测条件 |
1.3 动物 |
2 实验方法 |
2.1 储备液和质控样品的制备 |
2.2 补骨脂水提取物的制备 |
2.3 样品前处理 |
2.4 方法学验证内容 |
3 实验结果 |
3.1 补骨脂提取液含量测定 |
3.2 方法学验证 |
4 小结与讨论 |
第二节 比格犬体内补骨脂药代动力学研究 |
1 试验材料与方法 |
1.1 试验材料 |
1.2 分析条件 |
1.3 样品前处理 |
2 实验方法 |
2.1 动物实验 |
2.2 数据处理 |
3 实验结果 |
4 小结与讨论 |
参考文献 |
致谢 |
简历 |
(3)儿童药物性肝损伤单中心横断面研究(论文提纲范文)
中文摘要 |
英文摘要 |
常用缩写词中英文对照表 |
前言 |
第一部分 62例儿童药物性肝损伤病例回顾性分析 |
1 对象与方法 |
1.1 研究对象 |
1.2 研究方法 |
1.3 统计学方法 |
2 结果 |
2.1 病例筛选结果 |
2.2 基本资料 |
2.3 临床表现 |
2.4 可疑药物的种类及潜伏期 |
2.5 性别、年龄、体重对不同DILI临床分型及严重程度的影响 |
2.6 改良后R值在不同DILI临床分型间区分效果的初步评价 |
2.7 DILI的治疗与预后 |
3 讨论 |
3.1 儿童DILI诊断过程干扰因素诸多 |
3.2 儿童病例中RUCAM评分局限性 |
3.3 儿童DILI病例的临床特点 |
3.4 儿童DILI病例临床表现 |
3.5 儿童DILI病例评估中GGT的应用价值 |
3.6 儿童病例中导致DILI的可疑药品特点 |
3.7 DILI保肝治疗存在多药联用现象 |
3.8 儿童APAP所致ALF病例分析 |
3.9 研究不足之处 |
第二部分 山西省对乙酰氨基酚儿童用药风险认知现况调查 |
1 对象与方法 |
1.1 问卷编制与修订 |
1.2 研究对象 |
1.3 研究方法 |
1.4 统计学方法 |
1.5 质量控制 |
1.6 伦理学考虑 |
2 结果 |
2.1 基本资料 |
2.2 对乙酰氨基酚用药行为调查 |
2.3 对乙酰氨基酚用药风险认知调查 |
3 讨论 |
3.1 城镇与农村地区监护人使用复方制剂的情况存在差异 |
3.2 不同人群对“服药剂量”与“药品成分”关注情况存在差异 |
3.3 混悬剂服用剂量准确性的问题有待进一步研究 |
3.4 对乙酰氨基酚制剂与含乙醇制剂同时服用需谨慎 |
3.5 退热药疗效不佳时监护人的用药行为较为规范 |
3.6 监护人辨识对乙酰氨基酚复方制剂的认知水平有待提高 |
3.7 研究不足之处 |
第三部分 结论 |
参考文献 |
综述 |
参考文献 |
附录 |
致谢 |
个人简介 |
(4)五种中西药复方制剂致小鼠肝损伤的研究(论文提纲范文)
中英文缩略词 |
中文摘要 |
Abstract |
1 前言 |
2 实验材料 |
2.1 实验动物 |
2.2 实验试剂 |
2.3 溶液配制方法 |
2.4 实验仪器和设备 |
3 实验方法 |
3.1 中西药复方药物性肝损伤模型的建立 |
3.2 小鼠体质量变化和肝指数变化 |
3.3 肝功能生化指标的检测 |
3.3.1 血清AST/GOT测定 |
3.3.2 血清ALT/GPT测定 |
3.3.3 血清AKP测定 |
3.3.4 血清TBA测定 |
3.4 肝脏组织病理学检查 |
3.4.1 苏木精-伊红染色 |
3.5 Westernblot法肝组织中A1R、A2AR的表达检测 |
3.5.1 肝组织总蛋白的提取 |
3.5.2 BCA蛋白浓度测定法说明书及操作方法 |
3.5.3 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
3.5.4 转膜 |
3.5.5 抗原抗体反应 |
3.5.6 显影 |
3.6 免疫组化染色 |
3.7 统计学发法 |
4 实验结果 |
4.1 小鼠体质量变化 |
4.2 小鼠肝指数变化 |
4.3 肝功能生化指标结果 |
4.4 肝组织HE染色结果 |
4.5 维C银翘片组和新复方大青叶片组Western blot法检测肝组织中的A1、A2A受体的表达水平结果 |
4.6 维C银翘片和新复方大青叶片组免疫组化法(ICH)观察肝组织中的A1、A2A受体的表达情况结果 |
5 讨论 |
6 结论 |
参考文献 |
附录 个人简历 |
致谢 |
综述 易致药物性肝损伤的药物研究进展 |
参考文献 |
(5)药物性肝损伤的临床分析(论文提纲范文)
中文摘要 |
英文摘要 |
(一)前言 |
(二)材料与方法 |
(三)结果 |
(四)讨论 |
(五)结论 |
(六)参考文献 |
综述 药物性肝损伤的诊治进展 |
参考文献 |
致谢 |
(6)2014~2018年湖北省对乙酰氨基酚不良反应报告回顾性分析(论文提纲范文)
1 资料与方法 |
1.1 资料来源 |
1.2 统计项目与方法 |
1.3 ADR判定标准 |
1.3.1 ADR关联性评价标准 |
1.3.2 新的ADR的判断标准 |
1.3.3 严重的ADR的判断标准 |
2 结果 |
2.1 ADR整体情况 |
2.1.1 ADR的上报单位分布 |
2.1.2 ADR的关联性评价结果 |
2.1.3 ADR类别 |
2.2 ADR患者的性别与年龄 |
2.3 ADR发生时间 |
2.4 ADR累及的系统-器官及临床表现 |
2.5 严重的ADR的临床表现 |
2.6 导致ADR的APAP剂型分析 |
2.7 ADR病例联合用药情况 |
2.8 ADR的处理与转归 |
3 讨论 |
(7)对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性研究进展(论文提纲范文)
1 对乙酰氨基酚缓释制剂的使用历史 |
2 对乙酰氨基酚单方缓释制剂的安全性 |
2.1 正常治疗剂量下的安全性 |
2.2 过量使用后的安全性 |
3 对乙酰氨基酚-曲马多复方缓释制剂的安全性数据 |
4 对乙酰氨基酚缓释片和速释片的药动学对比 |
5 结语 |
(8)氨酚羟考酮胶囊的制备工艺与一致性评价研究(论文提纲范文)
中文摘要 |
英文摘要 |
引言 |
第一部分 氨酚羟考酮胶囊处方工艺研究 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
小结 |
参考文献 |
第二部分 氨酚羟考酮胶囊的质量控制方法及初步稳定性研究 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
小结 |
参考文献 |
第三部分 氨酚羟考酮胶囊人体生物等效性研究 |
前言 |
材料与方法 |
结果 |
讨论 |
小结 |
参考文献 |
结论 |
综述 氨酚羟考酮胶囊研究进展 |
参考文献 |
致谢 |
个人简历 |
(10)1例对乙酰氨基酚导致的严重粒细胞缺乏症病例分析(论文提纲范文)
1 病历摘要 |
1.1 病史资料 |
1.2 治疗过程 |
2 分析及讨论 |
2.1 药物不良反应的认定 |
2.2 对乙酰氨基酚其他不良反应 |
2.2.1 消化系统 |
2.2.2 呼吸系统 |
2.2.3 泌尿系统 |
2.2.4 过敏反应 |
2.3 可引起粒细胞减少的药物 |
3 临床药师参与治疗体会 |
四、复方对乙酰氨基酚致过敏反应1例(论文参考文献)
- [1]复方氨酚烷胺胶囊致大疱性表皮松解型药疹[J]. 吴晓平,孙晓静,李进峰. 药物不良反应杂志, 2021(07)
- [2]复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用[D]. 魏蒙蒙. 中国中医科学院, 2020(01)
- [3]儿童药物性肝损伤单中心横断面研究[D]. 解鑫赫. 山西医科大学, 2020(10)
- [4]五种中西药复方制剂致小鼠肝损伤的研究[D]. 田阳阳. 安徽医科大学, 2020(02)
- [5]药物性肝损伤的临床分析[D]. 张凯歌. 大连医科大学, 2020(03)
- [6]2014~2018年湖北省对乙酰氨基酚不良反应报告回顾性分析[J]. 兰露露,刘东,张程亮,任秀华. 药物流行病学杂志, 2020(01)
- [7]对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性研究进展[J]. 李春伢,兰静,宗政涛,陈再新. 药物评价研究, 2019(06)
- [8]氨酚羟考酮胶囊的制备工艺与一致性评价研究[D]. 赵学刚. 河北医科大学, 2019(01)
- [9]对乙酰氨基酚片致过敏反应1例[J]. 郝运,张建新,王正强,李鹏霄,程浩. 临床合理用药杂志, 2019(04)
- [10]1例对乙酰氨基酚导致的严重粒细胞缺乏症病例分析[J]. 刘秀书. 天津药学, 2017(03)
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